Parametri e predittività del modello animale

– Perchè dite che gli animali hanno fallito come modello valido per predire le risposte umane a farmaci e malattie?

La Teoria dell’Evoluzione ci procura un'”impalcatura teoretica” mentre gli avanzamenti in genetica e in biologia molecolare forniscono i dati materiali sul perchè gli animali non possono adeguatamente prevedere la risposta umana a farmaci e malattie.
I topi sono creature uniche e interessanti per essere ciò che sono, non sono semplicemente uomini più piccoli. Nella stragrande maggioranza delle volte, infatti, i modelli animali falliscono nel livello clinico, specialmente per la ricerca sulle cure delle maggiori patologie che affliggono l’umanità.
Animali e umani condividono molte somiglianze in termini di “materiale” di cui sono composti (entrambi hanno cellule, geni, lipidi, proteine, e così via), ma esibiscono anche molte differenze.
A livello subcellulare e genetico, dove la grande maggioranza della ricerca sta ora prendendo posto, le DIFFERENZE ORGANIZZATIVE tra gli animali e gli umani hanno maggior peso rispetto alle somiglianze nella maniera in cui siano rilevanti per una discussione della predizione. (Il riconoscimento delle differenze organizzative sposta la nostra attenzione al modo in cui il “materiale” è messo insieme, usato e regolato).
Tuttavia, spesso coloro che insistono che gli animali possano essere modelli predittivi non capiscono il significato del termine “predizione” nel mondo scientifico nè come gli animali falliscano nel corrispondere ad uno standard scientifico di predizione.
Nell’ambito scientifico, infatti, indovinare correttamente o trovare correlazioni non sono sinonimi di predire una risposta, una parte fondamentale di ogni teoria o pratica che si dichiari predittiva, infatti, è la sua abilità di predire il risultato di un esperimento che non sia ancora stato fatto.

– A chi tocca l’onere della prova della predittività del modello animale?

Coloro che affermano che i modelli animali siano predittivi devono dimostrare che la loro affermazione sia corretta. L’evidente onere della prova appartiene quindi a coloro che fanno l’affermazione.
Credi che il Big Foot esista e che infesti le foreste? Allora l’onere della prova appartiene a te, che dovrai portare a noi scettici evidenze che Big Foot esista.
Non si può dire agli scettici “Non mi avete provato che Big Foot non ci sia”.
Non è neanche nostra la responsabilità fornire esempi di test scientificamente validi e predittivi che riescano a prevedere (ad esempio) la cancerogenicità.
Un metodo o è predittivo o non lo è, indipendentemente da cos’altro sia disponibile.
L’astrologia non è una modalità predittiva per conoscere il futuro ma il fatto che non ci sia niente di meglio per predirlo non fa sì che l’astrologia vinca automaticamente.

– Quali sono i criteri per determinare il valore predittivo dei modelli animali – in altre parole, che tipo dati statistici proverebbero che un modello animale sia o non sia predittivo?

In biologia, molti concetti sono valutati usando semplici statistiche come le quattro descritte qui sotto. 
Usando queste quattro misure possiamo riscontrare se un test compie ciò che vogliamo che faccia — se è predittivo.
Il criterio di predittività risiede in quanto il test sia all’altezza in queste quattro aree.
Per esempio, in medicina possiamo usare un’analisi del sangue per determinare se qualcuno ha affezioni epatiche.
Al fine di accertare quanto bene questo test effettivamente determini la salute del fegato, calcoliamo i seguenti parametri:
1. La sensibilità del test;
2. La specificità del test;
3. Il valore predittivo positivo (VPP); e
4. Il valore predittivo negativo (VPN).
* La sensibilità di un test è la probabilità di un risultato positivo per persone a cui il test dovrebbe risultare positivo.
In questo caso, la sensibilità dell’analisi del sangue nel nostro esempio sarebbe la probabilità di un risultato positivo per persone che hanno un’affezione epatica.
* La specificità di un test è la probabilità di un risultato negativo per persone a cui il test dovrebbe risultare negativo.
Nel nostro esempio, la specificità dell’analisi del sangue nel nostro esempio sarebbe la probabilità di un risultato negativo per persone che non hanno un’affezione epatica.
* Il valore predittivo positivo (VPP) di un test è la proporzione di persone con risultati positivi che sono effettivamente positivi.
Nel nostro esempio, il VPP di un test misurerebbe la proporzione delle persone con risultati positivi che effettivamente hanno affezioni epatiche.
* Il valore predittivo negativo (VPN) è la proporzione di persone con risultati negativi che sono effettivamente negativi.
Nel nostro esempio, il VPN di un test misurerebbe la proporzione delle persone con risultati negativi che effettivamente non hanno affezioni epatiche.
Tutti questi valori sono misurati in una scala da 0.0 (che è il più basso) a 1.0 (che è il più alto).
Molti pochi test hanno una sensibilità, specificità, VPP, o VPN di 1.0.
Ma affinchè il test sia utile – in questo caso, per dirci se il paziente effettivamente ha affezioni epatiche – serve che sia predittivo molto più spesso rispetto a quando non lo sia.

– Come si applicano queste misure agli esperimenti su animali?

Prima di rispondere alla domanda, bisogna capire come la scienza in generale lavori vis-à-vis con ciò che considera una prova. 

Gli scienziati conducono esperimenti di vario tipo e poi inviano i loro risultati e pensieri a riviste che hanno dei referee.
I referee sono scienziati nello stesso settore (pari degli scienziati che inviano l’articolo) che giudicano se gli esperimenti, i risultati e i pensieri degli scienziati su tutto ciò siano meritevoli di essere pubblicati. Ci sono molti difetti in questo sistema ma alla fin fine funziona.
La questione che stiamo considerando, se gli animali siano predittivi per gli umani, avrebbe ricevuto una risposta in parte dagli scienziati comparando i risultati dei test su animali con i risultati degli umani che prendono farmaci o che sono affetti da malattie.
Questi risultati sarebbero assoggettati ai quattro test descritti nella domanda precedente.
Allora gli articoli risultanti sarebbero sottoposti e (si spera) accettati da una rivista scientifica e gli esperimenti con relativi risultati resi disponibili alla comunità scientifica.
Questo intero processo è talvolta chiamato “peer review” (revisione paritaria) e le riviste scientifiche sono chiamate riviste peer reviewed.
Possiamo mostrare meglio questo processo con esempi specifici.
I dati derivanti da 6 farmaci su animali sono stati comparati con i dati provenienti da umani e pubblicati in una rivista peer reviewed [1].
I test su animali hanno dimostrato di avere una sensibilità di 0.52 e il VPP era 0.31.
La sensibilità era circa quanto ci si sarebbe potuti aspettare dal lancio di una moneta, e il VPP anche meno.
Questo non è considerato predittivo nel senso scientifico della parola.
Due studi condotti negli anni ’90 e anch’essi pubblicati in riviste peer reviewed sono stati egualmente rivelatori.
Uno ha mostrato che su 24 sostanze tossiche sull’uomo, solo 4 sono state riscontrate sugli animali [2].
In un altro studio, in soli 6 di 114 casi i risultati clinici di sostanze tossiche avevano una corrispondenza sugli animali [3].
Fletcher ha descritto studi sulla sicurezza dei farmaci e successive esperienze cliniche riguardanti 45 tra i più importanti medicinali.
Alcuni effetti sono stati rilevati solo su animali, mentre altri sono stati osservati solo sull’uomo.
L’indagine ha stabilito che solo il 25% degli effetti tossici osservati sugli animali possono ver
ificarsi nelle reazioni avverse nell’uomo. [4]
Lumley: in una piccola serie in cui la tossicità nelle prove cliniche portava a termine lo sviluppo dei farmaci, è stato riscontrato che in 16 casi su 24 (il 67% del totale) la tossicità non era stata predetta negli animali. [5]
Molti altri studi hanno trovato la stessa mancanza di predittività.
La sensibilità, specificità, il VPP e il VPN dei modelli animali basati su questi studi sono ovviamente subottimali.
A meno che un test nell’insieme abbia un alto valore predittivo positivo (VPP), non è utile.

 

Note:
[1] Suter K. What can be learned from case studies? The company approach.
In Animal Toxicity Studies: Their Relevance for Man Edited by Lumley CE, Walker S Lancaster, Quay. 1990, 57-67.
[2] Heywood R: Clinical Toxicity – Could it have been predicted? Post-marketing experience.
In Animal Toxicity Studies: Their Relevance for Man Edited by Lumley CE, Walker S Lancaster, Quay. 1990, 57-67.
[3] Spriet-Pourra C, Auriche M: Drug Withdrawal from Sale. New York 2nd edition. 1994
[4] A P Fletcher. Drug safety tests and subsequent clinical experience. J R Soc Med. 1978 September; 71(9): 693–696.
FULL TEXT: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1436259/pdf/jrsocmed00293-0087.pdf
[5] Lumley, C. (1990). Clinical toxicity: Could it have been prevented? Premarketing experience. In CMR Workshop—Animal Toxicity Studies: Their Relevance for Man (C. E. Lumley, and S. W. Walker, Eds.), pp. 49–56. Quay, Lancaster, UK.

(Adattato da: http://www.afma-curedisease.org/images/FAQs-excerpt.pdf )

P.S.: per evitare eventuali critiche, chiariamo fin da subito che anche se certe fonti di questo articolo non sono direttamente peer-reviewed, alcune sono testi universitari e sono tutte riprese da pubblicazioni scientifiche, tra cui queste due sulla rivista peer-reviewed “Philosophy, Ethics and Humanity in medicine”:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20825676 (qui l’articolo completo: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2949619/)
e
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19146696 (qui l’articolo completo: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2642860/)

e questa sulla rivista peer-reviewed “Theoretical Biology and Medical Modelling”:
http://www.tbiomed.com/content/9/1/40

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