Rimpiazzare gli animali nelle neuroscienze: il caso dei primati

Esempi di mancanza di predittività nell’uso di primati nelle neuroscienze

Immagine
I primati sono considerati gli animali più vicini a noi, per questo motivo il loro utilizzo è frequente e tra i vari ambiti scientifici in cui compaiono non sfugge quello delle neuroscienze.

In questo campo, i primati sono usati in ricerche sulla memoria, sull’apprendimento, sulla comunicazione sociale, come modelli di malattie mentali, per testare nuove medicine per disturbi psichici, per investigare le funzioni di aree del cervello o di singoli neuroni.

Tuttavia, vi sono differenze tra i primati e gli umani nelle aree di cervello usate per vari compiti.
Ad esempio, alcuni esperimenti di registrazione e di stimolazione usando elettrodi hanno identificato, nella corteccia prefrontale della scimmia, una regione implicata nella memoria di lavoro spaziale. Tuttavia, studi di fMRI hanno mostrato che nell’uomo la stessa area è situata più più superiormente e posteriormente che in questi animali. (Courtney et al. 1998)

Data questa differenza, è incerto quali informazioni trasferibili abbiano fornito gli studi di memoria di lavoro spaziale effettuati sulle scimmie.

Nonostante vi siano somiglianze tra le specie di primati nella struttura e nelle funzioni del cervello e sia indubbio che tutte le specie condividano molte funzioni cognitive, è altrettanto chiaro che esistono anche molte differenze. A volte queste sono semplicemente questione di grado, ma altre volte rappresentano fondamentali discontinuità tra gli umani e gli altri primati, ciò significa che i risultati derivanti dagli esperimenti su primati non sono predittivi per l’uomo.
Alcuni esempi includono differenze nell’espressione genica (Cáceres et al. 2003), dimensioni del cervelletto in relazione alle dimensioni del cervello (Rilling & Insel 1998), elaborazione visiva nei solchi intraparietali (Orban et al. 2004) e controllo esecutivo (la flessibilità di adattarsi a diverse situazioni o compiti) (Stoet & Snyder 2003). Vi è anche una variazione interna alle singole specie che rende difficile generalizzare riguardo ai disturbi e alle cure, in particolare nell’area delle ricerche di psicologia anormale dove le differenze individuali sono enormi.

Secondo Shulha et al. (2012), i fattori epigenetici giocano un ruolo importante nell’emergenza di espressioni geniche specifiche per l’uomo nelle reti neuronali del cervello che contribuiscono a creare differenze tra primati e umani per le funzioni cognitive e nella suscettibilità a disturbi neurologici.

I fautori della ricerca sui primati affermano che sia necessaria per il progresso medico, ma attualmente è possibile arrivare allo stesso tipo di risultati con studi etici su umani.

Per di più, la maggior parte degli studi cognitivi richiede informazioni specifiche per l’essere umano e non vi è alcun surrogato animale per questi studi che possa efficacemente rappresentare gli umani.

Per esempio, negli studi sulla memoria, il modo in cui gli umani usano il linguaggio fa sì che l’informazione possa essere elaborata in maniera diversa rispetto alle altre specie di primati.

Gli scimpanzè hanno sì approssimativamente la stessa capacità di memoria a breve termine (possono infatti ricordare un massimo di circa 5-7 elementi o unità), ma negli umani queste unità possono consistere in lettere, parole, frasi o intere storie e possono dunque differire considerevolmente dall’abilità degli scimpanzè di ricordarsi 5-7 elementi (Premack 2007). Le tecniche di imaging forniscono una maniera per studiare la cognizione umana in modo sicuro e non-invasivo.

Infine, gli altri animali generalmente non soffrono dei disturbi psichici umani e quindi non sono appropriati surrogati, mentre le tecniche di imaging permettono lo studio diretto ed etico di questi gruppi di pazienti vulnerabili senza aver bisogno di modelli animali.

Metodi di rimpiazzo

Immagine 

Gli studi di imaging umano sono capaci di rimpiazzare molti esperimenti su primati, quando sono condotti su volontari in maniera etica.
Studi sulla percezione umana delle espressioni facciali sono stati eseguiti su volontari umani usando la fMRI, semplicemente chiedendo loro di vedere delle figure di facce umane (Schilbach et al. 2008). Nessuna procedura invasiva è stata necessaria e l’informazione è stata altamente rilevante per il cervello umano.

La memoria di lavoro spaziale è stata studiata usando volontari umani in un ambiente simil-labirinto assieme alla fMRI (Ekstrom & Bookheimer 2007), che dà informazioni di più alta qualità sulla memoria di lavoro rispetto agli studi sui primati ed è quindi più rilevante e più etica.
Gli studi di imaging umano possono dunque rimpiazzare gli esperimenti sui primati nelle aree della percezione, della memoria e in molti altri casi.


La PET è una tecnica molto utile per studiare la neurofarmacologia in pazienti depressi, con una rilevanza maggiore rispetto ai test della paura che utilizzano gli uistitì.
Gli studi PET hanno rivelato che i pazienti con maggiore depressione hanno una disponibilità ridotta di trasportatori di serotonina nel talamo. Questi trasportatori sono proteine di membrana che spostano il neurotrasmettitore serotonina dallo spazio intersinaptico facendolo tornare nel neurone presinaptico.
Studi umani hanno mostrato che una scarsa disponibilità di trasportatori della serotonina è in correlazione con l’elevata ansia dei pazienti (Reimold et al. 2008).

Per gli studi dove le lesioni cerebrali sono ritenute necessarie per identificare la funzione di una parte del cervello, lesioni cerebrali temporanee possono essere create senza pericoli in volontari umani attraverso la stimolazione magnetica transcranica (TMS) (Walsh & Cowey 2000). Questa tecnica crea lesioni cerebrali momentanee e pienamente reversibili e può quindi rimpiazzare gli studi sulle lesioni nei primati dove la regione cerebrale di interesse è vicina alla superficie.

Considerato che la TMS crea lesioni di breve durata e reversibili, ha i vantaggi aggiunti che il cervello non si rimodella per compensare la lesione, come invece accade negli studi su animali, e quindi lo stesso individuo può essere studiato ripetutamente prima e dopo la “lesione” cerebrale (Stewart et al. 2001).


Un’affascinante tecnica usata con pazienti epilettici permette la registrazione proveniente da singoli neuroni in volontari umani. Pazienti con epilessia intrattabile talvolta si sottopongono a chirurgia elettiva per rimuovere le aree cerebrali colpite. Durante questo intervento il paziente è cosciente affinchè possa guidare il chirurgo, e alcuni volontariamente partecipano in studi che richiedono la registrazione di potenziali d’azione dal cervello (Ojemann et al. 1988; Fried et al. 1997; Matsumoto et al. 2004; Matsumoto et al. 2012). In questo modo i ricercatori hanno intrapreso s
tudi di elaborazione visiva per la memoria episodica usando registrazioni dirette dall’ippocampo e hanno scoperto che certi neuroni dell’ippocampo sono direttamente collegati alla memoria visiva (Vannucci et al. 2008).

 

La possibilità di una registrazione multipla di singoli neuroni ci dà la straordinaria opportunità di studiare direttamente i correlati neurali di diverse funzioni cerebrali in soggetti umani coscienti che – a differenza degli animali – possono darci dettagliati resoconti delle loro esperienze e dei loro comportamenti. Per di più, ai soggetti umani si può chiedere di eseguire un certo compito e, almeno in generale, ciò non necessita un lungo allenamento come invece accade nel caso degli animali. A tal proposito, è da notare che le scimmie sono solitamente iper-allenate ad eseguire un compito, un fatto che può influire sull’interpretazione dei risultati, i quali potrebbero essere attribuiti al particolare comportamento sotto studio o agli effetti dell’allenamento (Tononi et al. 1998).


C’è inoltre da dire che le reti neurali coinvolte nella maggior parte dei compiti cognitivi funzionano a livello di migliaia di neuroni, quindi non è necessario registrare dal singolo neurone per capire la funzione di un’area cerebrale. Uno dei punti di forza dell’imaging e relativi metodi è che permettono una visione più globale e integrata del cervello umano. L’imaging permette anche di studiare alla risoluzione di alcuni millimetri e ci dà l’opportunità di studiare la specie interessata, quella umana.

I vantaggi scientifici dell’imaging umano sugli studi invasivi su primati includono la velocità: una scansione dura circa un’ora, mentre gli esperimenti su animali richiedono settimane.
L’imaging ci dà informazioni sull’intero cervello e una visione più completa rispetto agli studi su animali sulla singola cellula.

Gli umani sono inoltre capaci di inviare e comprendere informazioni verbali, il che rende i dati molto più ricchi rispetto alla mera informazione fisiologica proveniente dagli studi su primati, le cui interpretazioni richiedono illazioni e assunzioni che possono anche essere sbagliate.


Altri progetti interessanti nello studio del cervello senza sperimentazione animale sono l’Atlante Allen, lo Human Brain Project (HBP) e lo Human Connectome Project (HCP).

 

L’Allen Human Brain Atlas (che chiameremo per comodità “Atlante Allen”) è un vero e proprio atlante del cervello che individua circa mille diverse caratteristiche tra le cellule che lo compongono. Infatti, nonostante le cellule di ogni individuo possiedano tutte la medesima sequenza genetica, ogni cellula, in base alla sua funzione specifica, utilizza solo una parte del genoma. Partendo da questa osservazione, i ricercatori guidati da Michael Hawrylycz sono riusciti a individuare le porzioni di DNA, i geni, utilizzati da ogni neurone studiando i tessuti di due cervelli umani maschili, insieme all’emisfero di un terzo individuo. Le informazioni legate all’esame del DNA sono state confrontate con quelle relative alla ricostruzione tridimensionale della struttura cerebrale, permettendo così di costruire una mappa per associare i geni espressi dai singoli neuroni con la loro posizione (Hawrylycz et al. 2012).

 

Lo Human Brain Project (Progetto cervello umano) invece è un progetto scientifico nel campo dell’informatica e delle neuroscienze che mira a realizzare, entro il 2023, attraverso un supercomputer, una simulazione del funzionamento completo del cervello umano e di tutte le sue sinapsi. Tra gli obiettivi del progetto, vi sono: comprendere il cervello umano e le malattie neurologiche, definire nuove macchine computazionali più simili al cervello umano e definire nuovi modelli computazionali in grado di riconoscere e processare la complessità della realtà che è intorno a noi. Al termine del progetto le conoscenze sviluppate permetteranno, tra i vari risultati, di individuare cure per le malattie neurologiche.

 

Infine, l’Human Connectome Project è un progetto molto ambizioso che consiste nel creare un modello del cervello studiando le connessioni tra ciascun neurone (il “connettoma”).

L’obiettivo dell’Human Connectome Project è di costruire una mappa virtuale che getterà luce sulle connettività anatomiche e funzionali del cervello umano, oltre ad organizzare una grossa raccolta di dati che faciliterà la ricerca alle malattie mentali più gravi, come il morbo di Alzheimer e la schizofrenia.

Tra i vari metodi utilizzati vi è la DSI (diffusion spectrum imaging), si cercano inoltre di ottimizzare le metodologie di neuroimmagine e vengono infine compiuti studi su tessuti cerebrali ex vivo (da cadaveri).

 

Riferimenti bibliografici:

Courtney SM, Petit L, Maisog JM, Ungerleider LG, Haxby JV. An area specialized for spatial working memory in human frontal cortex. Science. 1998 Feb 27;279(5355):1347-51.

Cáceres M, Lachuer J, Zapala MA, Redmond JC, Kudo L, Geschwind DH, Lockhart DJ, Preuss TM, Barlow C. Elevated gene expression levels distinguish human from non-human primate brains. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Oct 28;100(22):13030-5. Epub 2003 Oct 13.

Rilling JK, Insel TR (1998) Evolution of the cerebellum in primates: differences in relative volume among monkeys, apes and humans. Brain Behav Evol 52, 308-314.

Premack D (2007) Human and animal cognition: Continuity and discontinuity. Proc Natl Acad Sci USA 104, 13861-13867

Schilbach L, Eickhoff SB, Mojzisch A, Vogeley K (2008) What’s in a smile? Neural correlates of facial embodiment during social interaction. Soc Neurosci 3, 37-50.

Ekstrom AD, Bookheimer SY (2007) Spatial and temporal episodic memory retrieval recruit dissociable functional networks in the human brain. Learn Mem 14, 645-654.

Reimold M, Batra A, Knobel A, Smolka MN, Zimmer A, Mann K, Solbach C, Reischl G, Schwärzler F, Gründer G, Machulla HJ, Bares R, Heinz A. Anxiety is associated with reduced central serotonin transporter availability in unmedicated patients with unipolar major depression: a [11C]DASB PET study. Mol Psychiatry. 2008 Jun;13(6):606-13, 557. doi: 10.1038/sj.mp.4002149. Epub 2008 Feb 12.

Walsh V, Cowey A (2000) Transcranial magnetic stimulation and cognitive neuroscience. Nat Rev Neurosci 1, 73-79.

Stewart L, Ellison A, Walsh V, Cowey A. The role of transcranial magnetic stimulation (TMS) in studies of vision, attention and cognition. Acta Psychol (Amst). 2001 Apr;107(1-3):275-91.

Stoet G, Snyder LH (2003) Executive control and task-switching in monkeys. Neuropsych 41, 357-364.

Shulha HP, Crisci JL, Reshetov D, Tushir JS, Cheung I, Bharadwaj R, Chou HJ, Houston IB, Peter CJ, Mitchell AC, Yao WD, Myers RH, Chen JF, Preuss TM, Rogaev EI, Jensen JD, Weng Z, Akbarian S. Human-specific histone methylation signatures at transcription start sites in prefrontal neurons. PLoS Biol. 2012 Nov;10(11):e1001427. doi: 10.1371/journal.pbio.1001427. Epub 2012 Nov 20.

Orban GA, Van Essen D, Vanduffel W (2004) Comparative mapping of higher visual areas in monkeys and humans. Trends Cogn Sci 8, 315-324.

Ojemann GA, Creutzfeldt O, Lettich E, Haglund MM. Neuronal activity in human lateral temporal cortex related to short-term verbal memory, naming and reading. Brain. 1988 Dec;111 ( Pt 6):1383-403.

Fried I, MacDonald KA, Wilson CL. Single neuron activity in human h
ippocampus and amygdala during recognition of faces and objects. Neuron. 1997 May;18(5):753-65.

Matsumoto R, Nair DR, LaPresto E, Najm I, Bingaman W, Shibasaki H, Lüders HO. Functional connectivity in the human language system: a cortico-cortical evoked potential study. Brain. 2004 Oct;127(Pt 10):2316-30. Epub 2004 Jul 21.

Matsumoto R, Kunieda T, Ikeda A. [In vivo investigation of human brain networks by using cortico-cortical evoked potentials]. Brain Nerve. 2012 Sep;64(9):979-91. 

Vannucci M, Pezer N, Helmstaedter C, Schaller K, Viggiano MP, Elger CE, Grunwald T. Hippocampal response to visual objects is related to visual memory functioning. Neuroreport. 2008 Jun 11;19(9):965-8. doi: 10.1097/WNR.0b013e328302c89c.

Tononi G, Srinivasan R, Russell DP, and Edelman GM. Investigating neural correlates of conscious perception by frequency-tagged neuromagnetic responses. Proceedings of the National Academy of Sciences 1998;95;3198-203.

Hawrylycz MJ, Lein ES, Guillozet-Bongaarts AL, Shen EH, Ng L, Miller JA, van de Lagemaat LN, Smith KA, Ebbert A, Riley ZL, Abajian C, Beckmann CF, Bernard A, Bertagnolli D, Boe AF, Cartagena PM, Chakravarty MM, Chapin M, Chong J, Dalley RA, Daly BD, Dang C, Datta S, Dee N, Dolbeare TA, Faber V, Feng D, Fowler DR, Goldy J, Gregor BW, Haradon Z, Haynor DR, Hohmann JG, Horvath S, Howard RE, Jeromin A, Jochim JM, Kinnunen M, Lau C, Lazarz ET, Lee C, Lemon TA, Li L, Li Y, Morris JA, Overly CC, Parker PD, Parry SE, Reding M, Royall JJ, Schulkin J, Sequeira PA, Slaughterbeck CR, Smith SC, Sodt AJ, Sunkin SM, Swanson BE, Vawter MP, Williams D, Wohnoutka P, Zielke HR, Geschwind DH, Hof PR, Smith SM, Koch C, Grant SG, Jones AR. An anatomically comprehensive atlas of the adult human brain transcriptome. Nature. 2012 Sep 20;489(7416):391-9. doi: 10.1038/nature11405.

 

ADATTATO (ed arricchito) DA:
Nicky Gordon. Replacing primates in cognition research
in:
Christine Brock, Gemma Buckland, Nicky Gordon, Michelle Hudson, Gill Langley. Replacing primates in medical research: an expert report by the Dr Hadwen Trust, FRAME and Advocates for Animals

http://www.frame.org.uk/dynamic_files/foa_replacingprimates.pdf 

E da:

Langley, G and Harding, G and Hawkins, P and Jones, A and Newman, C and Swithenby, S and Thompson, D and Tofts, P and Walsh, V (2000) Volunteer studies replacing animal experiments in brain research – Report and recommendations of a Volunteers in Research and Testing workshop. ATLA, 28 (2) 315 – 331.


http://www.drhadwentrust.org/downloads/publications/VRTBrainWorkshopReport2000.pdf

Annunci

Rispondi

Inserisci i tuoi dati qui sotto o clicca su un'icona per effettuare l'accesso:

Logo WordPress.com

Stai commentando usando il tuo account WordPress.com. Chiudi sessione / Modifica )

Foto Twitter

Stai commentando usando il tuo account Twitter. Chiudi sessione / Modifica )

Foto di Facebook

Stai commentando usando il tuo account Facebook. Chiudi sessione / Modifica )

Google+ photo

Stai commentando usando il tuo account Google+. Chiudi sessione / Modifica )

Connessione a %s...