Dolore cronico e modelli animali

[Berge OG. Predictive validity of behavioural animal models for chronic pain. Br J Pharmacol. 2011 Oct;164(4):1195-206.]

ABSTRACT: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21371010

FULL TEXT: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3229757/

Questo articolo del 2011 parla dell’uso di animali come modelli sperimentali per il dolore cronico.
Nonostante sia pro-sperimentazione animale, si può facilmente notare come attacchi in vari ambiti gli attuali metodi in vivo, nonostante si noti un iperaffidamento ad essi.

In questo testo si può notare come le malattie siano spesso e volentieri ricreate per assomigliare maggiormente a quelle umane, il che costituisce un problema metodologico, come già affermavano nel 2004 Pandora Pound e colleghi sul British Medical Journal [Pound P, Ebrahim S, Sandercock P, Bracken MB, Roberts I; Reviewing Animal Trials Systematically (RATS) Group. Where is the evidence that animal research benefits humans? BMJ. 2004 Feb 28;328(7438):514-7.]

Nonostante questo e altre questioni che mettono in dubbio la predittività dei test su animali, l’autore ritiene che la qualità metodologica possa essere migliorata. Tuttavia un recente articolo dell’International Journal of Medical Science ha dimostrato come ciò non sia attuabile, soprattutto in quanto gli animali sono sistemi complessi. [Greek R, Menache A. Systematic Reviews of Animal Models: Methodology versus Epistemology. Int J Med Sci 2013; 10(3):206-221.].

Riportiamo quindi l’abstract tradotto:

I modelli di roditori per il dolore cronico possono chiarire i meccanismi fisiopatologici ed identificare potenziali bersagli farmacologici, ma è controverso quando predicano l’efficacia clinica di nuovi composti. Diversi potenziali analgesici hanno fallito negli studi clinici, a dispetto di un forte sostegno per l’efficacia dei modelli animali, ma ci sono anche esempi di modelli di successo. Differenze significative nel modo in cui sono implementati i metodi e di come sono riportati i risultati indicano che il confronto tra la letteratura basata su dati preclinici e prove cliniche non rivelerà se un particolare modello è generalmente predittivo. Resoconti limitati sugli esiti negativi impediscono una stima attendibile della specificità di qualsiasi modello. I modelli animali tendono a essere validati con analgesici standard e potrebbero essere sviati verso meccanismi del dolore trattabili. Ma le pubblicazioni precliniche raramente contengono dati di esposizione dei farmaci, e i farmaci sono generalmente dati in alte dosi e in una singola somministrazione, il che può portare al discostamento significativo della distribuzione del farmaco e dell’esposizione rispetto alle condizioni cliniche. La più grande sfida per i modelli predittivi è, tuttavia, l’eterogeneità della popolazione dei pazienti target, sia in termini di sintomi che di farmacologia, probabilmente riflettendo differenze di fisiopatologia. In studi clinici ben controllati, la maggioranza dei pazienti presenta meno del 50% di riduzione del dolore. Un modello che risponde bene agli analgesici attuali dovrebbe pertanto prevedere l’efficacia solo in un sottogruppo di pazienti all’interno di un gruppo diagnostico. Ne consegue che la traslazione di successo richiede diversi modelli per ogni indicazione, riflettendo processi fisiopatologici critici, combinati con i dati che colleghino i livelli di esposizione con effetto sul target.

E qui alcune parti interessanti:

“Il dolore è un’esperienza soggettiva, multidimensionale con componenti sensoriali, emotive e cognitive che sono difficili, se non impossibili, da includere in un modello animale. L’interpretazione del comportamento animale in termini di specifiche modalità sensoriali e connotazioni affettive è tutt’altro che inequivocabile.”

“L’implicazione per la creazione di modelli animali che mirano ad una previsione dell’ efficacia e della potenza di analgesici è che un singolo modello è probabile che rappresenti solo un certo numero di meccanismi fisiopatologici o nella migliore delle ipotesi un segmento del paziente, il che può non corrispondere ad una categoria diagnostica tradizionale. Questo concetto è fondamentalmente diverso da una visione storica e ancora non rara in cui un modello predittivo dovrebbe essere generalmente applicabile in condizioni di dolore, o per lo meno all’interno di una categoria come il dolore neuropatico o il dolore causato da osteoartrite (Taber, 1974).

La sfida complessiva è quindi capire quali meccanismi del dolore cronico un particolare modello può affrontare e come si correla a segni e sintomi in segmenti definiti di pazienti. La validità di costrutto del modello è, in altre parole, critica. Un modello deve dimostrare sia sensibilità (cioè la capacità di prevedere efficacia analgesica) che specificità (cioè la capacità di rilevare risultati negativi) per essere utile nel predire l’efficacia e potenza. Ci sono, però grandi lacune nella nostra comprensione della fisiopatologia del dolore, e non è chiaro come la segmentazione dei pazienti per il trattamento ottimale possa essere realizzata al meglio (Serra, 2010), figuriamoci la creazione di modelli.”

“Un certo numero di agenti, quando iniettati per via intraperitoneale nei roditori, produrrà una risposta comportamentale costituita da stiramento e contorcimento, utilizzati nel test di contorcimento. Storicamente, l’attuazione varie di questo test ha dimostrato buona sensibilità agli analgesici di classi diverse, ma la specificità è scarsa (Taber, 1974).”

“Un modello di ratto del virus della varicella zoster associato a dolore neuropatico esiste ma non è ampiamente utilizzato, e non è chiaro quanto riproduca bene la nevralgia posterpetica (Fleetwood-Walker et al., 1999; Hasnie et al., 2007). Modelli di roditori di neuropatia diabetica e indotta dalla chemioterapia sono ben stabiliti, ma in alcune implementazioni, affezioni di salute generale possono interferire con la modellazione di analgesici, ed i modelli riflettono caratteristiche cliniche in misura variabile (Wuarin-Bierman et al., 1987; Fox et al., 1999; Morrow, 2004; Authier et al., 2009; Obrosova, 2009).”

“L’infiammazione può avere un ruolo nella genesi della neuropatia in questi modelli, ma può anche essere un fattore di confusione producendo sintomi e risposte farmacologiche non esclusivamente connesse alla neuropatia.”

“I vari modelli di lesione parziale del nervo sciatico differiscono alquanto nella durata e nella portata dei cambiamenti sensoriali, segni di dolore spontaneo, ma anche in termini di difficoltà tecnica e riproducibilità (Dowdall et al., 2005). Sebbene le principali caratteristiche dei modelli sono state riprodotte in un gran numero di laboratori, l’abilità chirurgica e le variazioni nella procedura incideranno sull’esito di modelli di neuropatia e contribuiranno alla variabilità (Zeltser et al., 2000). Anche le differenze genetiche sono significative (Mogil et al., 1999; Shir et al., 2001; Xu et al., 2001). Presi insieme, questi fattori possono essere una maggiore fonte di variazione rispetto alle differenze specifiche del modello.”

“Per una condizione come la sindrome dell’intestino irritabile, l’efficacia di nuovi farmaci è stata correlata con effetti in modelli sperimentali umani, ma nel complesso, la correlazione è stata debole tra le misure di ipersensibilità ottenute in modelli sperimentali e il dolore clinico e i sintomi globali (Mayer et al., 2008).”

“Il saggio è sensibile a fattori quali la postura, l’esatta focalizzazione del fascio e la temperatura di adattamento della pelle, che può essere modificata dal modello stesso, la movimentazione e le procedure nell’ambito dei test e dagli effetti farmacologici di composti di prova (Bennett and Xie, 1988; Luukko et al., 1994; Dirig et al., 1997; Le Bars et al., 2001).
Questi fattori possono portare ad errori sistematici, ed è spesso poco chiaro se adeguati controlli vengano effettuati.”

“Indipendentemente dal modello e dalla lettura, l’interpretazione del comportamento è una sfida. La qualità della sensazione che suscita una risposta evocata può essere dedotta solo dalla modalità dello stimolo e dalle caratteristiche della risposta. Sembra ragionevole supporre che le soglie ridotte alla stimolazione von Frey viste nei modelli di neuropatia e di infiammazione riflettano una ridotta soglia di stimolazione meccanica o qualche altro disturbo sensoriale, ma la rilevanza di questa misura per il dolore o allodinia è stata messa in discussione (Ängeby-Möller et al., 1998; Le Bars et al., 2001; Bove, 2006).”

“Per ragioni pratiche ed etiche, i modelli sono di solito di durata relativamente breve mentre i soggetti clinici hanno spesso sofferto per anni, il che può avere conseguenze in diversi settori non rappresentati nei modelli animali. I modelli sono spesso basati su risposte evocate e sono solitamente utilizzati con un singolo  dosaggio del composto in esame. Questi fattori impongono alcune limitazioni nella modellazione e devono essere considerati quando i dati vengono interpretati.”

“Gli studi su animali sulla neuropatia periferica sono dominati da lesioni traumatiche, a differenza delle sperimentazioni cliniche in cui la regola è la dolorosa neuropatia diabetica o la nevralgia posterpetica (Rice et al., 2008). In molti altri aspetti, la modellazione del dolore neuropatico si discosta dalla situazione clinica. Gli animali di solito sono testati entro poche settimane dal trauma quando l’infiammazione può essere un fattore di confusione. Per quanto riguarda i segni e i sintomi, il dolore umano neuropatico è caratterizzato da dolore spontaneo associato a segni somatosensoriali positivi e negativi. “

“Nell’impostazione preclinica, i farmaci vengono generalmente testati in dose singola. In quella clinica, i farmaci contro il dolore neuropatico sono aumentati di dose nell’arco di giorni e settimane per motivi di tollerabilità e di conformità, e un’esposizione prolungata potrebbe essere richiesta per la piena efficacia clinica di alcuni farmaci. La distribuzione del farmaco può variare notevolmente a seconda se un composto è somministrato in dose singola o più volte per raggiungere lo stato stazionario. Una singola dose elevata può quindi portare ad effetti inattesi.”

“I modelli animali di solito sono ottimizzati e validati con analgesici clinicamente utilizzati e con la sensibilità ad un appropriato composto, per esempio, il gabapentin per un modello neuropatico o un FANS per un modello di artrite è quindi un prerequisito. Dal momento che questi trattamenti sono solo moderatamente efficaci nella clinica, questo principio di validazione può introdurre un bias positivo nella modellazione, favorendo specifici meccanismi analgesici, modelli o readouts sensibili agli effetti dei farmaci che possono anche essere estranei all’analgesia.”

“I trattamenti per il dolore neuropatico (SNL come modello di efficacia) hanno mostrato un quadro eterogeneo in cui gli antidepressivi erano o inefficaci o richiedevano livelli plasmatici 10-40 volte più elevati nei roditori, mentre gli anticonvulsivanti gabapentin, lamotrigina, carbamazepina erano attivi a concentrazioni 1-3 volte i livelli umani. I dati suggeriscono che i modelli animali, come utilizzati in questo studio, sono stati in grado di predire l’efficacia di alcuni ma non tutti i meccanismi affrontati dai farmaci.

E’ interessante che gli antidepressivi triciclici, che costituiscono la classe di farmaci globalmente più efficaci per il dolore neuropatico nel clinico (Finnerup et al., 2010), sono usciti miseramente nel modello di ratto, ma come detto in precedenza, né gli anticonvulsivanti né gli antidepressivi triciclici sono particolarmente efficaci nel dolore neuropatico di origine traumatica.”

“La mancanza di efficacia è stata stimata essere la causa di circa il 30% dei fallimenti in fase clinica dello sviluppo dei farmaci (Kola e Landis, 2004), e diversi potenziali analgesici hanno fallito nelle prove cliniche nel corso degli ultimi due decenni. Il recettore del tachichinine NK1 (sostanza P) è stato sostenuto da un ampio corpus di prove precliniche (Henry, 1993), ma gli antagonisti hanno dimostrato poca (Dionne et al., 1998) o nessuna efficacia (Hill, 2000) negli studi clinici. In termini di modelli animali, il recettore NK1 è stato un obiettivo particolarmente difficile a causa di differenze di specie nell’affinità per il recettore, che si sono avvalsi dei modelli di roditori stabiliti problematici. Alcuni antagonisti avevano importanti off-target quando usati nei roditori, e composti testati in specie rilevanti mostravano un’efficacia variabile (Berge and Ståhlberg, 1993; Karlsson et al., 1994; Urban and Fox, 2000). Un problema nel valutare il ruolo della modellazione animale in questo caso è che una buona dose di dati generati è stato pubblicato solo come abstract e nei procedimenti. I dati sugli animali della mia società (Astra Pain Control) che portano alla perdita di fiducia nell’ NK1 come target per l’analgesia non sono mai stati pubblicati.”

“Un altro approccio infruttuoso è stata la combinazione di morfina e del recettore antagonista per l’ N-metil-D-aspartato (NMDA) destrometorfano (MorphiDex) previsto da studi su animali di avere maggiore efficacia e sviluppo ridotto sviluppo alla tolleranza rispetto alla morfina da sola. Queste affermazioni non erano supportate in studi clinici, infatti, il basso livello di sviluppo di tolleranza visto in questi ed altri studi clinici rispetto alla caratteristica tolleranza rapida e totale sviluppo per roditori esposti a oppiacei sfida il viso e la validità di costrutto dei modelli di roditori per questo scopo (Galer et al., 2005). Fare previsioni esatte dal topo all’uomo per quanto riguarda gli effetti oppiacei è ulteriormente complicato da differenze di specie significative nel metabolismo dei farmaci (Handal et al., 2007).”

“Tra gli altri farmaci candidati che non sono riusciti nel corso degli studi clinici e modelli sperimentali umani di dolore nonostante i promettenti dati sugli animali sono l’antagonista del sodio 4030W92 (Trezise et al., 1998; Wallace et al., 2002; 2004; Liu et al., 2003) e l’inibitore di COX-2 GW406381 quando testato nella nevralgia posterpetica (Shackelford et al., 2009) e, più sorprendentemente, nell’osteoartrite (Boswell et al., 2008). Quest’ultimo composto, tuttavia, mostrava l’efficacia nel dolore acuto postoperatorio umano (Varner et al., 2009) e nell’emicrania (Wentz et al., 2008)”

“È tuttavia ragionevole assumere che la letteratura è sbilanciata in quanto i dati negativi hanno meno probabilità di essere pubblicati.”

“Un altro ostacolo al progresso scientifico è la variabile qualità metodologica e gli inadeguati standard riportati. Una revisione sistematica di progettazione sperimentale, analisi statistica e resoconto di 271 pubblicazioni biomediche che coinvolgono animali da laboratorio è stata recentemente pubblicata (Kilkenny et al., 2009). Gli autori hanno trovato che le procedure di randomizzazione e in cieco sono state riportate in meno del 15% degli studi. Solo il 59% ha dichiarato l’ipotesi o l’obiettivo dello studio e il numero e le caratteristiche degli animali utilizzati. Tra le pubblicazioni che hanno utilizzato metodi statistici, il 70% ha descritto i loro metodi e ha presentato i risultati con una misura di errore o di variabilità. La situazione è simile per i resoconti nel campo dell’analgesia (Rice et al., 2008). L’incertezza circa le procedure in cieco e la randomizzazione è un problema serio; un incontrollato bias sperimentale è stato suggerito essere uno dei maggiori problemi di interpretazione degli effetti dei farmaci e anche un fattore di attrito nel clinico (Lindner et al., 2003; Eisen
ach and Lindner, 2004; Lindner, 2007).”

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