ADRs (Adverse Drug Reactions)… volete saperne di più?

Si chiamano ADRs (dall’inglese Adverse Drug Reactions), sono le reazione avverse ai farmaci che ogni anno mietono in tutto il mondo milioni e milioni di vittime tra morti e ospedalizzati con effetti reversibili e non.
Questi numeri impressionanti, e che creano non poco sconcerto, collocano le gravi reazioni avverse ai farmaci, incluse nelle malattie iatrogene, tra le prime cause di mortalità al mondo.
Ma cos’è precisamente una grave reazione avversa ad un farmaco?
In base a quanto riportato nelle norme di legge vigenti in Italia:

– una reazione avversa è una reazione, nociva e non intenzionale, ad un medicinale impiegato alle dosi normalmente somministrate all’uomo, a scopi profilattici, diagnostici o terapeutici o per ripristinarne, correggerne o modificarne le funzioni fisiologiche;

– una reazione avversa è grave o seria se provoca il decesso di un individuo o ne mette in pericolo la vita, ne richiede o ne prolunga il ricovero ospedaliero, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa o comporta un’anomalia congenita o un difetto alla nascita;

– una reazione avversa è inattesa quando non sono previsti nei documenti di riferimento la natura, la gravità, l’intensità o l’esito.

Dunque, si intende qualsiasi risposta nociva ed involontaria che si verifica in seguito alla somministrazione, per motivi diagnostici, terapeutici o preventivi, di un farmaco, a dosi normalmente usate.
Quali sono i numeri indicati di questo inquietante fenomeno?
Nei soli U.S.A., ogni anno, muoiono 106mila persone per gravi reazione avverse ai farmaci, non per errore di posologia o altro ma proprio per la reazione avversa del consumatore al singolo composto farmacologico prescritto, ed oltre 2 milioni vengono ricoverate per gli stessi motivi con effetti reversibili ed irreversibili (1).
Nei paesi dell’U.E. si registrano 197mila decessi con numerosi milioni di ricoverati (2).
Considerando inoltre il resto del mondo, Africa, Asia, Oceania, Sud America, Messico e Canada, ci si può benissimo rendere conto dell’entità del problema.
Ben il 51% dei farmaci commercializzati ogni anno nei soli U.S.A. manifesta seri ADRs nella popolazione, più della metà delle molecole immesse sui mercati (3).
Una vera e propria strage, a dir poco, quella che si consuma ogni anno tra la popolazione umana mondiale per via di farmaci che dovrebbero fungere da rimedio alle precarie condizioni di salute di milioni di individui e che invece ne cagionano la sofferenza, l’angoscia e in molti casi perfino la morte….e come se non bastasse, le gravi reazioni avverse ai farmaci sono seriamente sottostimate e non vengono registrate nella loro cifra reale (4). Indi per cui, è ragionevole ipotizzare numeri ancora più elevati.
Ma com’è possibile che un farmaco commercializzato e messo a disposizione di una vasta utenza consumatrice possa rivelarsi talmente pericoloso fino ad essere letale?
Quale processo di sviluppo segue un composto farmaceutico e quando viene considerato sicuro ed efficace dalle istituzioni competenti?
Innanzitutto tocca dire che in ogni paese del mondo, per leggi e convenzioni internazionali, ogni nuovo farmaco deve seguire un preciso iter sperimentale, definito ”trial”, che prevede ”fasi precliniche” (ovvero sperimentazione in vitro su cellule e tessuti e successive sperimentazioni ”in vivo” su cavie animali definite ”modelli animali”) e fasi cliniche (su volontari umani, o meglio….cavie umane), a loro volta le fasi cliniche iniziano con la fase I (La fase 1 comprende un numero esiguo di volontari sani, al fine di stimare la sicurezza del farmaco e gli effetti collaterali associati, anche a sovradosaggi, oltre ad osservarne l’assorbimento, distribuzione, metabolizzazione ed escrezione), segue la fase II (viene normalmente condotta su poche centinaia di pazienti nei quali si sia già sviluppata la malattia da trattare e condotta per un breve periodo in modo da identificare gli effetti a breve termine), poi la fase III (nella terza fase la nuova molecola viene testata su un numero elevato di pazienti (1.000-3.000) con un ampio range di casistiche e per un periodo di tempo prolungato, con lo scopo di verificarne l’efficacia, gli effetti nel tempo, le indicazioni da scrivere nel foglio illustrativo all’interno della confezione e da dare ai medici che dovranno prescriverlo) (5). Ma la vera prova del 9 di un farmaco, quella che viene tenuta maggiormente in considerazione dagli ”addetti ai lavori” quali ricercatori, aziende farmaceutiche, enti regolatori di farmacovigilanza, istituzioni sanitarie competenti, è la cosiddetta fase IV del trial sperimentale, ovvero quella definita ”post marketing” (6).
In sostanza, anche dopo essere stato commercializzato, un nuovo farmaco, anche se già testato su poche migliaia di esseri umani, viene monitorato nel tempo onde poterne osservare il suo comportamento all’interno di una popolazione umana eterogenea (ovvero con determinate peculiarità e ”sfaccettature” di tipo genetico).
E’ risaputo infatti che non tutte le persone reagiscono allo stesso modo di fronte ad un agente farmacologico.
I farmaci che ogni anno inondano i mercati mondiali e che sono destinati al consumo umano, prima di essere sperimentati su esseri umani, vengono ideati e testati, come visto, su organismi biologici completi e finiti significativamente differenti da quello umano, ovvero i ”modelli animali”.
Basti considerare che il 92% delle molecole provate con positività di risultato su animali non si traduce nelle successive fasi cliniche su esseri umani….il 92%, in quanto tossiche o inefficaci (7) , mentre per il restante 8% di farmaci commercializzati, come si è detto sopra, il 51% di essi manifesta gravi reazioni avverse nei consumatori.
Quindi, su 100 nuove molecole sperimentate con positività di risultato su animali ben 96 falliscono clinicamente negli esseri umani.
Gli organismi di farmacovigilanza ammettono chiaramente il fallimento dello sviluppo di nuovi composti efficaci e sicuri riconducendone inequivocabilmente la responsabilità all’inadeguatezza dei modelli animali nel predire le umane risposte ad un determinato agente farmacologico sperimentale e nel fungere da valido ”meccanismo di difesa” in funzione della salute umana.
”Secondo l’FDA, la nuova scienza (farmacogenomica, tecniche avanzate di imaging, nanotecnologie, robotica) non viene utilizzata per guidare il processo di sviluppo di un prodotto medico nello stesso modo in cui viene effettuato il processo di rilevamento. Il percorso che un prodotto medico segue dallo sviluppo alla produzione di massa e disponibilità per il pubblico, quello che noi chiamiamo il Critical Path, è diventato sempre più difficile, inefficiente e costoso. Molti degli strumenti scientifici utilizzati oggi per prevedere e valutare la sicurezza e l’efficacia, nonché la realizzazione dei prodotti, sono vecchi di decenni. Essi sono lunghi, ingombranti…e imprecisi. Essi possono fallire nel prevedere problemi di sicurezza specifici che alla fine arrestano lo sviluppo.” (8)
”E’ chiaro che gli studi su animali, ”in vivo”, non possono ritenersi il modello aureo di riferimento per la nuova tossicologia. Vi è la necessità di determinare la rilevanza di risultati in vitro a quanto avviene nell’uomo piuttosto che rilevare quanto avviene nei roditori ed altri animali di prova.” (9)
Mike Leavitt, l’US Secretary of Health and Human Services, dichiarò nel 2006:
”Attualmente, 9 su 10 farmaci sperimentali falliscono negli studi clinici in quanto non possiamo prevedere come si comporteranno nelle persone sulla base di studi sugli animali in laboratorio.” (10)
Inoltre, uno studio pubblicato nel 2012 evidenziò come i modelli animali fossero fallaci nel segnalare gravi reazioni avverse ai farmaci che si erano in seguito manifestate negli esseri umani. Su 43 farmaci presi in esame nel predetto studio si registrarono 93 gravi effetti avversi che danneggiarono seriamente i pazienti c
he li avevano assunti, gli animali segnalarono solo il 19% di questi eventi. Ciò significa che l’81% di essi non si riscontrò sui modelli animali, questo nonostante vengano sottoposti anche a dosi elevate e per lunghi periodi, proprio allo scopo di far emergere anche i potenziali effetti collaterali rari (11).
D’altronde, perfino gli stessi ricercatori che sperimentano su animali, e le aziende farmaceutiche che finanziano tali studi, non ritengono evidentemente affidabili ed attendibili i dati ottenuti su di essi.
Ad esempio, gli studi clinici di nimodipina e di terapia del laser a basso livello sono stati condotti in concomitanza con gli studi sugli animali, mentre gli studi clinici di rianimazione con fluidi, terapia trombolitica, e blocco del recettore dell’endotelina sono andati avanti nonostante le prove di danni emersi dagli studi sugli animali. Questo suggerisce che i dati sugli animali sono stati considerati irrilevanti, rimettendo in discussione il perché gli studi sono stati fatti in primo luogo, e alterando seriamente il principio che gli esperimenti sugli animali siano necessari per supportare la medicina clinica (12).
Un importante documento divulgato al nono simposio della ”Federation of European Laboratory Animal Science Associations”, illustrava le conclusioni di 11 case farmaceutiche e di 3 aziende di ricerca a contratto in merito l’attendibilità dei modelli animali riguardo gli studi sulla tossicità acuta.
La maggior parte di esse hanno affermato che il valore dei dati raccolti su animali era alquanto limitato, tre di esse dichiararono apertamente di aver eseguito tali studi solo perchè obbligati per legge e che i risultati ottenuti non avevano alcuna utilità pratica (13).
Molti sostenitori dell’attuale sistema di ricerca biomedica che prevede l’utilizzo di modelli animali, asseriscono che la grave reazione avversa ad un farmaco nella fase post marketing non si può ricondurre alla fallacia del modello animale nel non aver previsto gli effetti in un numero comunque esiguo di persone, definendo ”eventi rari” tali reazioni, in quanto comunque sia il farmaco prima di essere immesso sul mercato viene testato su esseri umani. Sottintendendo quindi che neanche l’essere umano risulterebbe a questo punto un modello affidabile per l’umano stesso.
Come detto sopra non è importante osservare come reagiranno poche migliaia di persone ad un determinato prodotto farmaceutico studiato e ideato su modelli animali, perchè una volta commercializzato esso verrà messo a disposizione di una popolazione umana ben più ampia e geneticamente recettiva in modi differenti, per cui il vero profilo di sicurezza ed efficacia di una molecola farmaceutica viene ritenuto tale dagli addetti ai lavori solo DOPO la sua commercializzazione e se su poche migliaia di persone su cui sono stati osservati gli effetti del nuovo farmaco durante il trial sperimentale si è trovata similitudine di reazione fisiologica tra animale ed umano, come dimostrano i dati su molte altre persone lo stesso agente potrà sortire effetti del tutto diversi. Inoltre considerando l’elevato numero di persone offese dagli effetti collaterali dei farmaci, e che questo è addirittura sottostimato, tra morti e ospedalizzati che ogni anno si contano a milioni e milioni, non possono ragionevolmente essere considerati tali eventi del tutto occasionali o ”rari”….vi pare?
Altra obiezione mossa dai pro sperimentazione animale:
prima dei test su animali si sperimenta in vitro, a volte anche in silico, i cosiddetti metodi alternativi o, come preferiscono chiamarli i favorevoli pro s.a., ”complementari”.
La quasi totalità dei test in vitro che si usano in fase preclinica sono con cellule animali, per test più accurati dovremmo sostituirle con corrispettive umane, non a caso la direttiva europea 2010/63/UE, afferma: “I tessuti e gli organi animali sono impiegati per lo svi­luppo di metodi in vitro”. 
Inoltre vengono impiegate colture di cellule 2D al posto di modelli di tessuti o cellule 3D, in grado di predire meglio le risposte umane in vivo.
Spesso poi i metodi matematici (ma non solo!), pur essendo estremamente sensibili, vengono tarati sugli animali e non sugli esseri umani.
Infine, i metodi alternativi vengono usati in maniera isolata, quando invece l’uso integrato di metodologie avanzate può superare le debolezze dei singoli test, sia per la sensibilità che per la specificità, facendo aumentare in maniera incredibile la possibilità di sostituire gli animali.
Quindi, alla luce di quanto emerso dai dati divulgati dalle fonti ufficiali, veramente perseverare nel sostenere una metodica sperimentale obsoleta e fuorviante mai sottoposta ai rigori ed ai criteri della validazione scientifica quale è la sperimentazione animale sviluppata come tecnologia in funzione dell salute umana, si rivelerà alla fine la chiave di volta per ottenere quei risultati di cui necessitiamo onde avere ragione degli innumerevoli problemi sanitari con cui dobbiamo ancora oggi confrontarci?

 

Note:

1) [Starfield B. Is US health really the best in the world? JAMA. 2000 Jul 26;284(4):483-5. – http://silver.neep.wisc.edu/~lakes/iatrogenic.pdf]

2) [European Commission, Brussels, 10 december 2008, Strengthening pharmacovigilance to reduce adverse effects of medicines – http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/pharmpack_12_2008/memo_pharmacovigiliance_december_2008_en.pdf]

3) [Moore T.J., Psaty BM. e Furberg CD. Time to act on drug safety. JAMA, 279: 1571-1573, 1998 – http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=187529]

4) [Hazell L, Shakir SA, Under-reporting of adverse drug reactions : a systematic review, Drug Saf. 2006;29(5):385-96 – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16689555]

5) [US Food and Drug Administration, Inside Clinical Trials: Testing Medical Products in People – http://dc221.4shared.com/doc/WedHWYcR/preview.html]

6) [Dr Viraj Suvarna, Phase IV of Drug Development, Perspect Clin Res. 2010 Apr-Jun; 1(2): 57–60 – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3148611/]

7) [Lester Crawford, FDA Commissioner, Innovation or Stagnation, Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products, 2004 –http://www.who.int/intellectualproperty/documents/en/FDAproposals.pdf]

8) [Janet Woodcock, M.D., FDA’s Deputy Commissioner for Scientific and Medical Programs and Chief Medical Officer, The Critical Path: Making Medical Products Better, Faster, and Cheaper – http://www.fda.gov/forconsumers/consumerupdates/ucm061234.htm]

9) [Donald Prater, FDA’s Europe Office, http://us4.campaign-archive2.com/?u=066d5d7abe2de2d5e04d214bf&id=6435b91567]

10) [Mike Leavitt, US Secretary of Health and Human Services, FDA, FDA press release 12 January 2006 – http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2006/ucm108576.htm]

11) [Peter J.K. van Meer, Marlous Kooijmanb, Christine C. Gispen-de Wiedc, Ellen H.M. Moors b, Huub Schellekens, The ability of animal studies to detect serious post marketing adverse events is limited, Regulatory Toxicology and Pharmacology 64 (2012) 345–349 – http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323001200181X]

12) [Pound et al 2004, Where is the evidence that animal research benefits humans?, BMJ. 2004 February 28; 328(7438): 514–517. doi: 10.1136/bmj.328.7438.514, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC351856/]

13) [Robinson S, DeLongeas JL, Donald E, Dreher D, Guitten P, Lervin S, et al. A European pharmaceutical industry initiative to challenge the requirement for conventional low toxicity studies. Proceedings of the ninth FELASA symposium 2004 –http://www.felasa.eu/media/uploads/FELASA-AFSTAL-2004_Proceedings.pdf]

[A.L.]

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