Ricerca di base e 0,004%

animal research

Recentemente il dottor Robin Lovell-Badge ha scritto un articolo, “How to distort 0,004% of the statistics” (“Come distorcere lo 0,004% delle statistiche”), pubblicato anche sul blog di Speaking of Research.
Lovell-Badge inizia la sua spiegazione partendo dall’affermazione che “solo lo 0,004 per cento di tutta la sperimentazione animale è di diretto beneficio alla salute umana”. Lo 0,004% proviene da Crowley [1], ma queste non sono le esatte parole.
Contopoulos-Ioannidis et al hanno esaminato sei delle principali riviste scientifiche per valutare il tempo impiegato e la quantità di studi di ricerca di base molto promettenti traslati nella sperimentazione e nell’uso clinico. Hanno pubblicato i loro risultati nell’articolo “Translation of highly promising basic science research into clinical applications” del The American Journal of Medicine [2]. Su 101 articoli di ricerca di base pubblicati nelle riviste tra il 1979 e il 1983, 27 hanno portato a studi clinici randomizzati e 5 alla fine hanno dato origine ad un’applicazione clinica brevettata. Un tasso di traslazione del ~ 27% non è male.

Ma ci sono state alcune critiche dell’articolo. Crowley ha commentato l’articolo:

“L’articolo di Contopoulos-Ioannidis et al. [2003] in questo numero della rivista tratta una questione molto discussa ma raramente quantificata: la frequenza con cui i risultati della ricerca di base si traducono in utilità clinica. Gli autori eseguirono una ricerca algoritmica al computer di tutti gli articoli pubblicati in sei delle principali riviste scientifiche (Nature, Cell, Science, Journal of Biological Chemistry, Journal of Clinical Investigation, Journal Experimental Medicine) dal 1979 al 1983. Dei 25.000 articoli ricercati, circa 500 (2%) contenevano qualche pretesa di potenziale applicazione agli umani, circa 100 (0,4%) hanno portato a una prova clinica e, secondo gli autori, solo 1 (0,004%) ha condotto allo sviluppo di una classe di farmaci clinicamente utili (gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina) nei 30 anni successivi alla pubblicazione del risultato scientifico di base.
Essi hanno anche trovato che la presenza di supporto industriale aumentava la verosimiglianza di tradurre un risultato di base in una prova clinica di 8 volte. Tuttavia, indipendentemente dalle limitazioni dello studio, e anche se gli autori avessero sottostimato di un fattore 10 la frequenza di traduzioni con successo in prove cliniche, i loro risultati suggeriscono fortemente che, come la maggior parte degli osservatori sospettavano, il tasso di trasferimento della ricerca di base all’utilizzo clinico è molto basso.” [1]

La maggior parte delle persone troverebbero davvero una grande differenza tra le cifre “27%” e “0,004%”. Lovell-Badge quindi tenta di spiegare la differenza.

La critica principale di Lovell-Badge sembra essere il fatto che Contopoulos-Ioannidis et al abbiano utilizzato dei filtri per eliminare la ricerca che sembrava non avere alcuna pretesa di rilevanza clinica. Il numero totale dei documenti valutati da Contopoulos-Ioannidis et al era 25.190. Li hanno poi filtrati attraverso le parole: ‘therapy’, ‘therapies’, ‘therapeutic’, ‘therapeutical’, ‘prevention’, ‘preventative’, ‘vaccine’, ‘vaccines’, o ‘clinical’ (terapia, terapie, terapia, terapeutico, prevenzione, preventivo, vaccino, vaccini, o clinico). Se una qualsiasi di queste parole era inclusa nell’articolo, gli autori li investigavano maggiormente, ma se queste parole non erano nell’articolo gli autori hanno presunto che i paper non stavano annunciando alcun intervento clinicamente rilevante che potesse derivare dalla loro ricerca. Questo è un presupposto molto ragionevole. Certo, gli autori possono aver perso un occasionale paper che avrebbe cambiato le cure mediche, ma dato che i ricercatori biomedici hanno la tendenza ad esagerare l’importanza delle loro ricerche, l’assenza di uno di questi termini sembra ragionevole in termini di compiere ulteriori decisioni. E’ difficile immaginare un paper che dia eventualmente origine a un nuovo sviluppo di cure mediche a cui manchi almeno una di queste parole da qualche parte in tutto l’articolo. Non riesco a immaginare un qualunque paper degno di nota che manchi di queste parole nell’abstract. O nel titolo! Infine, l’utilizzo di tali filtri è uno standard accettato in questo tipo di ricerche. Quindi, se Lovell-Badge vuole mettere in discussione la pratica, dovrà scontrarsi contro un numero estremamente elevato di buoni studi.

Inoltre, Lovell-Badge sembra equiparare “un nuovo farmaco” con “una nuova classe di farmaci clinicamente utili”. Nuovi farmaci sono sempre sviluppati, ma una nuova classe di farmaci è rara e di solito presuppone un “cambio del gioco”. Crowley non sosteneva che nuovi farmaci non sono stati sviluppati, ma piuttosto che solo una nuova classe era stata scoperta a causa di un paper. Questa è una grande differenza e impatta sulle critiche di Lovell-Badge. Inoltre anche contando i singoli farmaci sviluppati, che nello studio sono 5, il dato dei fallimenti non si discosta quasi per nulla.

Altre critiche sono banali. Ad esempio, Lovell-Badge inizia il saggio criticando l’arbitrario intervallo di 20 anni tra la pubblicazione e la valutazione da parte di Contopoulos-Ioannidis et al. (Gli studi analizzati sono stati pubblicati tra il 1979 e il 1983 e il documento è stato pubblicato nel 1983, permettendo così di dare almeno 20 anni per un risultato clinicamente significativo del paper originale.) C’è qualcosa di vero per il fatto che più un paper è disponibile, più possibilità ci saranno per sviluppare un’applicazione clinicamente utile, ma nella vita reale le valutazioni devono essere fatte in termini di “se il tipo di ricerca merita che gli vengano assegnati soldi”, e simili studi hanno anch’essi messo in dubbio il tasso di rendimento della ricerca di base. [3-6] Il periodo di 20 anni è adeguato per questi scopi, ma ovviamente non è onnicomprensivo. Se fosse onnicomprensivo, ci sarebbero altri problemi, come vedremo.

Sulla stessa linea, Lovell-Badge afferma che c’erano alcuni paper di importanza clinica che Contopoulos-Ioannidis et al perse e quindi la percentuale sarebbe stata più alta se fossero stati inclusi. Io non sono certo che i paper a cui si sta riferendo abbiano portato a nuove classi di farmaci e se in questo caso poi Crowley e la carta originale sarebbero stati comunque corretti. Ma a prescindere, 1) stiamo parlando di cifre diverse dopo la virgola, non si sta alzando la cifra dallo 0,004% al 4% o al 40%. Qualsiasi analisi sarà imperfetta, in qualche modo, il che è probabilmente il motivo per Crowley afferma nel suo saggio: “anche se gli autori avessero sottostimato di un fattore 10 la frequenza di traduzioni con successo in prove cliniche, i loro risultati suggeriscono fortemente che, come la maggior parte degli osservatori sospettavano, il tasso di trasferimento della ricerca di base all’utilizzo clinico è molto basso.”[1]

2) Inoltre, tale analisi fatta con il senno di poi va in entrambe le direzioni. Quanti paper hanno portato a interventi clinici che hanno danneggiato le persone e quanti di questi sono stati scoperti solo dopo le pubblicazioni di Contopoulos-Ioannidis et e di Crowley? Gli scienziati non sono ansiosi di sottolineare la ricerca scientifica di base che ha portato a danneggiamenti, come i meccanismi di ingresso del poliovirus, le prime ricerche sugli animali basate sull’HIV compreso il meccanismo di entrata del virus HIV, e la miriade di farmaci che sono stati cancellati dopo aver danneggiare gli esseri umani negli studi clinici. I meccanismi di questi farmaci erano stati suggeriti dalla ricerca di base su animali e, quindi, avevano proceduto allo sviluppo. Se questi fattori avessero tenuto conto del rapporto danni-benefici, il rapporto della ricerca di base su an
imali sarebbe stato probabilmente molto maggiore di 1-0. Questo è uno studio che dovrebbe essere finanziato!

Lovell-Badge continua criticando l’analisi Crowley sulla base di dati che non erano disponibili al momento e di altri fattori che, anche se fossero corretti, non avrebbero influenzato notevolmente la cifra dello 0,004%. Non importa come lo si gira, la percentuale finale sta intorno alla zona dello 0.004%, non nella zona del 27%. Questo ci porta anche indietro al fatto che lo studio ha esaminato solo i successi al contrario dei danni, qualcosa che Lovell-Badge ignora. Se si desidera esaminare onestamente uno studio o una pratica bisogna assicurarsi che la propria analisi consideri sia i risultati positivi che negativi e quindi non sia un esempio di cherry picking.

Lovell-Badge afferma che la ricerca di base può essere divisa in ricerca che utilizza gli animali e ricerca che non li utilizza. Sono d’accordo. Tuttavia, egli afferma poi che non siamo in grado di trarre conclusioni circa la sperimentazione animale in quanto tale ricerca non è stata separata dalla ricerca di base incentrata sull’uomo. Questo è matematicamente falso. Siamo in grado di trarre le seguenti conclusioni.

1. La ricerca di base, in generale, ha un tasso di successo molto basso in termini di traslazione di farmaci e interventi che beneficino gli esseri umani.

2. Possiamo trarre conclusioni basate su di un successo. Lo sviluppo degli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, l’unico successo di 25.000, è basato su metodologie non-animali e tessuti provenienti da animali. Ma i tessuti potrebbero essere stati raccolti dagli esseri umani. Ancora una volta vediamo una svolta che ha usato tessuti animali, ma che avrebbe avrebbe potuto utilizzare tessuti umani. Questo non è un esempio della necessità dell’utilizzo di animali per le scoperte! Se si difende una pratica eticamente controversa si deve concedere che, quando altri metodi potrebbero portare ad una svolta, l’uso eticamente controverso è più difficile da giustificare.

3. Alcuni dei 25.000 e più articoli di ricerca di base esaminati da Contopoulos-Ioannidis et al erano probabilmente incentrati sull’uomo, il che significa che sono stati studiati esseri umani o tessuti umani. Data la nostra attuale comprensione dell’evoluzione e dei sistemi complessi ne consegue che se la ricerca che utilizza tessuti umani ha un basso tasso di rendimento, la ricerca che studia una specie diversa produrrà un tasso ancora più basso di rendimento. La letteratura sullo sviluppo di farmaci è la migliore che abbiamo per giudicare la ricerca sugli animali e chiaramente i modelli animali non sono ottimali per predire la risposta umana a farmaci.

Infine, sperando di far tacere definitivamente la nozione che il paper di Crowley fosse fatalmente difettoso, possiamo aggiungere che l’articolo è peer-reviewed e ha superato gli standard del “The American Journal of Medicine: Official Journal of the Alliance for Academic Internal Medicine”. Considerata la posizione del The American Journal of Medicine, è improbabile che un articolo che era fatalmente distorto come Lovell-Badge pretende che fosse l’articolo di Crowley, sarebbe stato pubblicato. Né l’autore nè la rivista hanno ritirato il paper, né vi è stata alcuna seria critica del paper. Inoltre, i problemi di cui parla Lovell-Badge non appaiono in nessuna delle recensioni o dei commenti editoriali riguardanti il paper di Crowley. Anche Nature Medicine non ha messo in discussione le conclusioni di Crowley. Uno dei coautori del paper di Contopoulos-Ioannidis, JP Ioannidis, ha dichiarato: “Vi è una considerabile evidenza che il tasso di traslazione delle maggiori promesse della scienza di base per l’applicazione clinica sia stato inefficente e deludente.” [7] Egli ha ribadito questo in altre pubblicazioni e di non è solo nel suo pensiero. Molti hanno reiterato questo concetto (vedi “Is the use of sentient animals in basic research justifiable?”). Alla luce della natura banale e fuorviante dei commenti di Lovell-Badge, la fama di The American Journal of Medicine non è in alcun modo in pericolo.

Riferimenti:

1. Crowley WF, Jr.: Translation of basic research into useful treatments: how often does it occur? Am J Med 2003, 114(6):503-505.

2. Contopoulos-Ioannidis DG, Ntzani E, Ioannidis JP: Translation of highly promising basic science research into clinical applications. Am J Med 2003, 114(6):477-484.

3. Grant J, Cottrell R, Cluzeau F, Fawcett G: Evaluating “payback” on biomedical research from papers cited in clinical guidelines: applied bibliometric study. BMJ 2000, 320(7242):1107-1111.

4. Grant J, Green L, Mason B: From Bedside to Bench: Comroe and Dripps Revisited. In: HERG Research Report No 30 Health Economics Research Group. Brunel University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH, UK; 2003.

5. Grant J, Green L, Mason B: Basic research and health: a reassessment of the scientific basis for the support of biomedical science. Research Evaluation 2003, 12(3):217-224.

6. Grant J, Hanney S, Buxton M: Academic medicine: time for reinvention: research needs researching. BMJ 2004, 328(7430):48; discussion 49.

7. Ioannidis JP: Materializing research promises: opportunities, priorities and conflicts in translational medicine. J Transl Med 2004, 2(1):5.

[Preso ed adattato da: “0.004 Percent” by Ray Greek published on “Opposing Views” – http://www.opposingviews.com/i/society/animal-rights/0004-percent]

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2 risposte a “Ricerca di base e 0,004%

  1. Ho alcune domande da fare sull’articolo(non sono un esperto, ma voglio sostenere le alternative).
    1- Solo trovando una nuova classe di farmaci è possibile avere nuovi orizzonti terapeutici per una malattia? Il fatto che vengano sviluppati nuovi farmaci relativi ad una classe di farmaci già conosciuta, ci permette al massimo di trovare alternative meno costose e con meno effetti collaterali, e ci assicura che tali nuove scoperte non porteranno ad una cura definitiva alla malattia oggetto di studio?
    2- Si dice innanzitutto:”Su 101 articoli di ricerca di base pubblicati nelle riviste tra il 1979 e il 1983, 27 hanno portato a studi clinici randomizzati e 5 alla fine hanno dato origine ad un’applicazione clinica brevettata. Un tasso di traslazione del ~ 27% non è male.”
    Poi si dice: “Dei 25.000 articoli ricercati, circa 500 (2%) contenevano qualche pretesa di potenziale applicazione agli umani, circa 100 (0,4%) hanno portato a una prova clinica e, secondo gli autori, solo 1 (0,004%) ha condotto allo sviluppo di una classe di farmaci clinicamente utili (gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina) nei 30 anni successivi alla pubblicazione del risultato scientifico di base.”

    Significa forse che tra i 25000 articoli solo dalle idee di 100 di essi si sono iniziati rispettivamente 100 sperimentazioni cliniche, e solo su 27 di esse si sono avuti studi clinici randomizzati, e solo 5 hanno portato alla formulazione di singoli nuovi farmaci(1 alla conoscenza di una nuova classe di farmaci)? O in realtà è da 500 di essi che si sono iniziate le sperimentazioni cliniche e in 495 si sono riscontrati problemi di tossicità e/o inefficacia? Quindi i 100 studi selezionati sono quelli che hanno ottenuto successo nel fase 1 di un trial clinico? Quindi si sta dicendo che solo il 2% delle pubblicazioni di ricerca di base danno inizio alla pratica clinica, ma l’80 percento di questo 2% non supera la fase 1 clinica(perché solo 100 hanno portato a uno prova clinica),e oltre il 99,99% non porta nessuna nuova innovazione clinica?

    3-.Si dice: “Data la nostra attuale comprensione dell’evoluzione e dei sistemi complessi ne consegue che se la ricerca che utilizza tessuti umani ha un basso tasso di rendimento, la ricerca che studia una specie diversa produrrà un tasso ancora più basso di rendimento.”

    Allora la ricerca di base è inutile? Esistono delle alternative alla ricerca di base per cui i modelli sostitutivi diano una percentuale di successi adeguatamente alta, per migliorare veramente il ritmo del progresso scientifico?

    3-

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    • Allora, per rispondere alla prima domanda, sì, dipende poi dalla singola molecola.
      Per la seconda domanda, spiego meglio il procedimento.
      Di solito i ricercatori, anche in pubblicazioni di base (dato che tra ricerca di base e applicata o traslazionale che dir si voglia, c’è poca differenza, dato che si compenetrano – le conoscenze in ricerca di base quasi sempre hanno il fine di un’applicazione, che sia diretta o indiretta), tendono a finalizzare il tutto perchè queste conoscenze siano utili per trattamenti futuri.
      Pertanto una pubblicazione che non contenga parole chiave che facciano riferimento a una traslazione nella fase clinica è quasi certamente ignorata in quanto di dubbia utilità.
      Partendo da questo presupposto Contopoulos-Ioannidis e colleghi, hanno scartato, dai 25.190 articoli ricercati, quelli che non contenessero le parole ‘therapy’, ‘therapies’, ‘therapeutic’, ‘therapeutical’, ‘prevention’, ‘preventative’, ‘vaccine’, ‘vaccines’, o ‘clinical’.
      Quelle che le contenevano erano 562.
      Di queste, 101 esplicitavano una potenziale applicazione agli umani.
      Delle 101, solo 27 hanno portato a una prova clinica, che solo 5 hanno superato e solo 1 ha condotto a una nuova classe di farmaci.
      Quindi solo 27 su 25190 hanno condotto a una prova clinica e solo 5 hanno passato le prove cliniche.
      Spero si capisca meglio così.
      Per la terza domanda, la ricerca di base NON è inutile, dato che serve per avere le conoscenze adeguate per passare al drug discovery, ovvero alla creazione di un farmaco, che poi andrà testato nella successiva fase di drug development che include ricerca preclinica e clinica.
      D’altra parte questi dati mostrano una prospettiva pessima della ricerca di base con gli attuali metodi, e, considerato che secondo i dati del NIH il 75% della ricerca di base è su animali, un cambio di paradigma potrebbe far aumentare la traslazione in fase clinica.
      D’altra parte però la ricerca di base è pur sempre ricerca, e ha i suoi limiti e i suoi tempi. Nessuno ha il genio della lampada e un margine di errore ci sarà sempre (anche perchè devi “scoprire”, non devi ancora “testare”) e inoltre i dati fanno riferimento a una situazione complessiva, quindi ci saranno aree in cui la traslazione è maggiore ed altre aree in cui sarà minore o uguale alla stima qui presentata. Anche per questo, non si può chiedere l’abolizione senza avere un’alternativa (dato che non otterresti neanche quel minimo che riesci ad ottenere attualmente).
      Per quanto riguarda infine il discorso delle alternative, ve ne sono in quasi tutti i campi della ricerca di base, addirittura si è riusciti a creare dei modelli in vitro 3D di knockout genico, ma esistono ancora campi, come la parassitologia, dove invece alcuni parassiti non riescono ad essere ricreati al di fuori dell’organismo in vivo.
      In certi casi un approccio più promettente è anche l’unione di diverse metodologie in una strategia integrata.
      Puoi trovare le pubblicazioni delle alternative nei vari campi nel menu in alto “Metodi Alternativi”. Considerato che proprio nella ricerca di base/traslazionale non vi è l’obbligo di usare animali, uno dei motivi principali per cui diffondiamo questi documenti è che ispirino i ricercatori a utilizzarli in questa branca della ricerca, quindi se studi in facoltà scientifiche, fai ricerca o conosci ricercatori, ci faresti un enorme piacere nel diffondere queste pubblicazioni a chi lavora in questi ambiti (e che abbia una mentalità di cambiamento di paradigma).
      Per qualsiasi altro dubbio chiedi pure.
      Buona serata.

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