Farmacocinetica fuorviante dei modelli animali

La farmacocinetica è una branca della farmacologia che studia quantitativamente l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione (ADME) dei farmaci. In termini più generali, mentre la farmacodinamica studia gli effetti delfarmaco sull’organismo, la farmacocinetica studia gli effetti dell’organismo sul farmaco, ossia i processi che condizionano il raggiungimento ed il mantenimento di un’adeguata concentrazione dei farmaci nei vari compartimenti.
Nel paper seguente, di cui riportiamo l’abstract, gli autori evidenziano come osservare la farmacocinetica dei composti farmacologici nei modelli animali possa essere per lo più fuorviante e inattendibile.

Direttamente dall’articolo in questione:

”L’importanza della farmacocinetica e dello studio dei recettori nella valutazione della sicurezza preclinica e clinica dei farmaci candidati viene rivista con riferimento ad un numero di farmaci recentemente sviluppati. Diversi aspetti delle relazioni tra le vie metaboliche, la farmacocinetica, le interazioni dei recettori, e la tossicità del farmaco sono illustrati. Il fallimento degli studi di tossicità sugli animali per predire la tossicità del farmaco negli esseri umani, a causa di differenze di specie nel metabolismo e nella farmacocinetica, è illustrato con riferimento all’ antinfiammatorio antivirale terpenoide carbenoxolone, al candidato farmaco antiasmatico FPL 52757, e al farmaco cardiotonico amrinone. La falsa predizione di effetti avversi nell’uomo dalla tossicità manifesta in animali da esperimento, a causa delle differenze tra specie nella farmacocinetica o nell’attività del recettore, è esemplificata con riferimento all’antiepilettico acido valproico, il farmaco hypolipidemic ciprofibrato, il farmaco ulcera antipeptic, l’omeprazolo, e il progestinico linestrenolo. Infine, l’importanza di adeguati, a dosi ripetute, studi di farmacocinetica clinica nei pazienti, come distinto da volontari sani, per valutare qualsiasi effetto dello stato di malattia, negli anziani e giovani per esaminare gli effetti di età, e in sufficientemente grandi popolazioni da rilevare anomalie genetiche ed idiosincrasie è illustrata con riferimento al farmaco benoxaprofen anti-reumatoide, il farmaco antiangina perexilina, e l’acido tienilic diuretico.”

Fonte:

[Eason CT, Bonner FW, Parke DV, The importance of pharmacokinetic and receptor studies in drug safety evaluation, Regul Toxicol Pharmacol. 1990 Jun;11(3):288-307 –http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2196638]

Anche il Dr. Seymour M, evidenziava in un articolo sull’ATLA le difficoltà oggettive di sviluppare nuovi prodotti farmaceutici per via dei problemi dovuti alla farmacocinetica fuorviante riscontrata nei modelli animali durante le fasi sperimentali pre cliniche, suggerendo una nuova strategia, più affidabile e produttiva, per ovviare a questo ostacolo:

”Tradizionalmente, la scelta di quali composti candidati portare avanti nello sviluppo si è basata sui dati pre-clinici. Tuttavia, la mancanza di predittività della situazione clinica umana nei modelli utilizzati ha portato a uno scarso processo decisionale, e più avanti nel processo di sviluppo questi errori sono compresi, più è costoso e richiede tempo correggerli. Inoltre, composti che avrebbero perfettamente portato a buoni farmaci, sono stati abbandonati a causa della misera farmacocinetica nei modelli animali”

Grazie alla combinazione di microdosing e accelerator Mass Spectrometry (AMS), è possibile analizzare l’effetto delle sostanze di prova direttamente sull’uomo. La sostanza di prova viene somministrata a un dosaggio talmente basso (microdosaggio) da non avere alcun effetto farmacologico e da poter essere dimostrata nel corpo umano solo tramite un’analisi di precisione (AMS). Tramite il conteggio dei singoli atomi l’AMS è in grado di dimostrare anche quantità minime della sostanza in questione presente nei campioni di sangue e di urina. Il prelievo di sangue ripetuto a intervalli regolari permette di seguire il percorso della sostanza. La metabolizzazione, la distribuzione, l’assorbimento e l’eliminazione di una sostanza di prova possono così essere determinati con precisione e affidabilità su persone con diverse condizioni fisiche responsabili di malattie.

Fonte:

[Seymour M, The best model for humans is human — how to accelerate early drug development safely, Altern Lab Anim. 2009 Sep;37 Suppl 1:61-5 –http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19807205]

[A.L.]

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