These FAQing data!

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Un gruppo pro-sa ha voluto rispondere al nostro post “What the… FAQ?!” con argomentazioni che ci apprestiamo a smontare:

1) “Come qualsiasi libro di fisiologia animale insegna, la stragrande maggioranza delle strutture e degli organi sono perfettamente conservati in animali filogeneticamente vicini, quali sono i mammiferi. Tanto che, ad esempio, l’insulina suina si può utilizzare per trattare ugualmente un uomo, un cane o, ovviamente, un maiale (e probabilmente tutte le altre specie di mammiferi presenti al mondo, aggiustando il dosaggio).”

Abbiamo già risposto a questa argomentazione nel post a cui fanno riferimento, ma ci ripeteremo.

E’ vero, molti geni e processi sono conservati, ma nuove combinazioni di questi processi o diverse regolazioni dei geni coinvolti in questi processi hanno prodotto organismi unici. Inoltre, vi è una gerarchia di organizzazione nei sistemi complessi viventi. In alcuni livelli, i componenti sono sistemi semplici che possono essere analizzati dalla matematica o le scienze fisiche, mentre in altri livelli il sistema non può essere completamente analizzato riducendolo a un sistema fisico.

Ricordiamo dunque che gli animali sono sistemi complessi, pertanto sono costituiti da molti componenti che possono essere raggruppati in moduli che interagiscono tra loro, hanno proprietà emergenti che derivano dalle interazioni tra le parti, sono resistenti ai cambiamenti, esibiscono ridondanza nei loro componenti, sono auto-organizzati, danno risposte non lineari, hanno livelli gerarchici di organizzazione, interagiscono con l’ambiente, hanno cicli di retroazione e sono dinamici [1].

Pertanto, anche la presenza di processi conservati è insufficiente per l’estrapolazione inter-specie quando il tratto o la risposta in fase di studio è situata a livelli più alti di organizzazione, è in un modulo diverso, o è influenzata da altri moduli.

I motivi per cui rare volte l’estrapolazione di dati tra le specie può accadere sono: o il puro caso (anche un orologio rotto segna l’ora giusta due volte al giorno!) o perché l’esame del processo conservato avviene allo stesso livello di organizzazione o nello stesso modulo, e quindi è soggetto di studio unicamente del riduzionismo [2].

2) “In ricerca (in qualsiasi campo) cerchi la sintesi tra semplicità di impiego e risultati che puoi ottenere.”

Ma se già un modello (il primate) è fallimentare, scegliamo forse quello che si allontana ancora di più (il topo, usato nel 95% delle volte) dalla complessità umana? Che senso ha?

“I risultati ottenuti sulla lumaca, poi, sono perfettamente trasferibili sul topo, sul cane, sul macaco e anche sull’uomo. E questo è quello che si è fatto. tanto che prima di far muovere un braccio robotico con il pensiero ad una persona si sono condotti esperimenti su macachi, ma che sono stati possibili solo grazie agli esperimenti condotti in precedenza sui ratti e che, a loro volta, sono possibili perché Kandel ha studiato la lumaca e, prima ancora, perché sono stati fatti gli studi sugli assoni giganti di calamaro.”

Questa è una fallacia logica, detta “Cherry picking”. La cherry picking fallacy (letteralmente, la “fallacia del raccogliere ciliegie”, altresì detta “fallacia di evidenza incompleta”) è quel procedimento argomentativo scorretto per cui, a sostegno di una determinata tesi, si considerano validi solo i casi favorevoli e non quelli sfavorevoli e contrari alla tesi stessa, benché altrettanto o più numerosi.
Per concludere infatti che l’animale sia predittivo, devo avere una visione globale di tutti gli esperimenti su animali e rilevare che i risultati di una quantità accettabile di essi siano traslati all’uomo.
Se invece, ad esempio, su 25.000 esperimenti, ho una traslazione solo di 4 o 5 di essi, non posso definire il mio metodo predittivo, ma piuttosto casuale.

3) “Punto 1: quanto abbiamo postato ieri sulla leucodistrofia metacromatica direi che smentisce ampiamente il fatto che non sia stata verificata”

Per la leucodistrofia metacromatica, vale il discorso di prima. Riportiamo inoltre la parte evidentemente ignorata di “What the… FAQ?!” in cui viene attaccato l’uso di animali quali modelli predittivi per l’uomo per quanto riguarda le reazioni ai farmaci e i processi patologici umani:
“Lavery afferma che, per queste ragioni, i modelli animali sono indicatori scadenti della risposta umana [5] e non sono adatti per le “dimostrazioni di principio” [6]. Ecco come riassumono la situazione Giri e Bader: “Chiaramente, i test dei farmaci sugli animali sono irrealistici e provocano reazioni impreviste nei trial clinici sull’uomo” [7]. 
Questa mancanza di capacità predittiva nello sviluppo dei farmaci si estende ai modelli animali delle malattie. Enna e Williams hanno rilevato che un ostacolo importante nella medicina traslazionale – la branca della medicina che traduce le conoscenze derivanti da aree di studio diverse in interventi efficaci per la salute pubblica – è il fatto che la maggior parte dei modelli animali delle malattie non ha un valore predittivo per l’uomo [8]. Shapiro ha messo in rilievo lo stesso problema per quanto riguarda l’utilizzo di topi per studiare l’enfisema [9], mentre Rangarajan e Weinberg hanno segnalato l’esistenza di numerose differenze genetiche tra i tumori dei topi e quelli umani, asserendo che esistono «differenze fondamentali» nella patofisiologia dei tumori [10]. L’équipe di Lindl ha studiato gli esperimenti sugli animali realizzati in Germania dal 1991 al 1993, rilevando che tutte le ipotesi derivate dai modelli animali nel corso di questo periodo si sono dimostrate false per gli esseri umani oppure non sono state testate [11].”

Le fonti ovviamente si trovano sull’altro post.

“(e lo smentisce anche il numero di farmaci in commercio e il fatto che non abbiamo stragi ogni volta che un nuovo principio attivo entra in commercio o ogni volta che viene prodotto una nuova vernice/isolante/additivo. Anche questo è facilmente comprensibile anche da un ragazzo delle medie, ma apparentemente il concetto sfugge a chi ripete alcune cose per partito preso.”

In realtà il 92% dei farmaci che passano i test su animali non passa i test clinici sull’uomo, sia per effetti tossici che per mancanza di efficacia [3].
In aggiunta, uno studio del 2012 ha dimostrato che i test su animali hanno omesso nell’81% dei casi di segnalare 93 gravi reazioni avverse legate a 43 farmaci presi in esame che hanno seriamente danneggiato i pazienti a cui furono somministrati, nonostante agli animali vengano somministrate dosi elevate e per lunghi periodi, proprio allo scopo di far emergere anche i potenziali effetti collaterali rari [4].
Questa mancanza è concausa della morte di 106.000 persone [5] e dell’ospedalizzazione di altre 1,5 milioni all’anno solo negli USA [6]. Nell’EU i decessi annui sono 197.000  [7].
Qualora si voglia sminuire questo dato, ricordiamo che gli incidenti stradali, in confronto, producono “solo” 35.000 morti all’interno dell’Unione Europea (dati 2009) [8].
Se ciò non bastasse, le ADRs (Adverse Drug Reactions) sono seriamente sottostimate e sottoriportate, il che lascia ragionevolmente motivo di ritenere il numero delle stesse gravi reazioni avverse ai farmaci considerevolmente più alto di quello ufficiale riportato nelle fonti [12].

“Il punto 2 è ancora più divertente, perché è evidente che i nostri incompetenti amici non hanno nemmeno letto l’articolo citato (
oppure non lo hanno compreso). Perché è vero che in quel lavoro viene commentato il fatto che non sempre alcuni lavori si traducono immediatamente in risultati clinici (ma questo è un problema secondario di ricerca applicata) ma è anche vero che il lavoro non dice che i modelli animali sono inutili, anzi. Suggerisce infatti di migliorarli.
“we suggest that the testing of treatment strategies in animal models of disease and its reporting should adopt standards similar to those in the clinic to ensure that decision making is based on high-quality and unbiased data”
“Not only should the disease or injury itself reflect the condition in humans as much as possible, but age, sex, and comorbidities should also be modelled where possible. The investigators should justify their selection of the model and outcome measures. In turn, human clinical trials should be designed to replicate, as far as is possible, the circumstances under which efficacy has been observed in animals. “”

In realtà il lavoro adduce varie cause al fallimento del modello animale, molte delle quali sono certamente riguardanti la qualità degli studi e l’insufficiente potere statistico, ma tra di esse è inclusa anche la mancanza di riproducibilità delle malattie umane nell’animale, infatti leggiamo:

“A third possible explanation is the lack of external validity, or generalisability, of some animal models; in other words, that these do not sufficiently reflect disease in humans.”

Lo stesso autore non esclude le differenze nella patofisiologia della malattia tra uomo e animale, ma aggiunge anche altri fattori:

“Common causes of such reduced external validity are listed in Box 2 and are not limited to differences between animals and humans in the pathophysiology of disease, but also include differences in comorbidities, the use of co-medication, timing of the administration and dosing of the study treatment, and the selection of outcome measures.”

Inoltre la nostra affermazione, ovvero che “l’uso di altre specie quali modelli causali analoghi (CAM) o predittivi per quanto riguarda le reazioni a farmaci e sostanze ed i processi patologici umani non è giustificata, perché non è mai stata verificata e rimane attualmente un fatto controverso”, non è per niente confutata dall’autore, che infatti afferma:

“In fact, clinical trials are essential because animal studies do not predict with sufficient certainty what will happen in humans.”

Non a caso, anche con eventuali miglioramenti, il risultato del modello animale non risulterebbe comunque predittivo, ma avrebbe una traslazione di appena una volta su 3:

“In a review of animal studies published in seven leading scientific journals of high impact, about one-third of the studies translated at the level of human randomised trials, and one-tenth of the interventions, were subsequently approved for use in patients [1]. However, these were studies of high impact (median citation count, 889), and less frequently cited animal research probably has a lower likelihood of translation to the clinic. Depending on one’s perspective, this attrition rate of 90% may be viewed as either a failure or as a success, but it serves to illustrate the magnitude of the difficulties in translation that beset even findings of high impact” [9].

Infine, a conferma che anche migliorando la qualità del test intesa come metodologica non si avrebbero sufficienti garanzie di traducibilità di risultati, ricordiamo il fallimento del candidato farmaco NXY-059, che seguiva perfettamente le linee guida del gruppo STAIR [10].

4) “Le prove sono in letteratura, basta volerle leggere. Quale migliore prova, infatti, che andare a vedere il numero reale di decessi e di effetti collaterali gravi in fase I, quando si testa per la prima volta un farmaco? Perché, come correttamente fatto notare, se la SA non servisse avremmo eliminato a caso le molecole e quindi ci troveremmo in fase I la stessa percentuale di sostanze tossiche che avevamo prima. Se invece la SA in tossicologia è efficiente, uno si aspetta di trovare pochissimi decessi e pochi effetti collaterali gravi in fase I. E allora, quali sono i *numeri*?
I decessi costituiscono lo 0.0005% dei casi testati. Gli effetti collaterali gravi sono, invece, lo 0.02%.
Sibille, M., Donazzolo, Y., Lecoz, F., & Krupka, E. (2006). After the London tragedy, is it still possible to consider Phase I is safe? British journal of clinical pharmacology, 62(4), 502–3.
Direi che la SA in tossicologia funziona alla grande”

In realtà molti effetti avversi non si manifestano nelle prime fasi cliniche a causa delle dosi.
Infatti, i livelli posologici da cui si iniziano i test nell’uomo sono di solito 1/100 della dose NOAEL (No Observed Adverse Affect Level), cioè della dose massima alla quale, nell’animale, non si sono verificati effetti collaterali di sorta.
Il dosaggio iniziale verrà poi aumentato progressivamente, rivelando spesso anche tutti gli effetti avversi che non si erano rilevati in precedenza a causa della dose minore.
Ciò è dimostrato dal fatto che, come detto in precedenza, ben l’81% delle volte gli animali non riescono a predire i gravi effetti avversi ai farmaci per l’uomo [4].

Oltre a ciò, partire da una dose che sia più bassa di quella animale è già una conferma di per sé della mancanza di attendibilità della SA. Infatti, quale prova migliore del fatto che i dati ottenuti sull’animale non siano predittivi per l’uomo e che le fasi cliniche attualmente rappresentino un salto nel vuoto senza alcuna reale protezione?

Inoltre, prendendo come punto di riferimento ClinicalTrials.gov, le morti vengono riportate in modo variabile. Un numero affidabile totale di morti per set di soggetti non può essere determinato con certezza o può essere discordante con il numero riportato nelle corrispondenti pubblicazioni. Ciò evidenzia la necessità di una segnalazione univoca e completa del numero di morti nei registri di prova e nelle pubblicazioni [11].
In parole povere, nessuno sa effettivamente quante morti ci sono nella fase I, che sicuramente saranno maggiori di quelle riportate.

In aggiunta, come già detto, il numero delle gravi reazioni avverse ai farmaci è molto più alto di quello ufficiale riportato nelle fonti, perché le stesse sono considerevolmente sottostimate e sottoriportate [12].

5) “Nella fonte 15 alla fine dice “Still, the number of proteins responsible for the phenotypic differences may be smaller since not all genes are directly responsible for phenotypic characters.” Non tutte le proteine “determinano” la differenza uomo-scimpanzè.
Inoltre non c’e scritto da nessuna parte nell’abstract che il modello animale dello scimpanzè non è valido per l’uomo.”

In primis, la fonte è collegata con l’affermazione, perchè dovremmo citare una fonte che dice che il modello animale non è valido se ci riferiamo ai geni e alle proteine condivise? Se queste sono le critiche…

In secondo luogo: ok, non tutte sono implicate nel fenotipo, d’altro lato questo discorso vale anche per la somiglianza. Quanti di quei geni in comune non hanno nulla a che vedere con il fenotipo?

6) “Fonte 9, cito dall’abstract da PubMed: “Animal models play an important role in the understanding of the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD)” e “There are many examples in the literature of transgenic mice that have contributed to the understanding of COPD.””

Per analizzare un paper bisognerebbe leggerlo in maniera completa, in questo caso l’autore fa notare che vi sono grandi limitazioni in questi modelli e che tali limiti possono interferire con la traslazione dei risultati dall’animale all’uomo, leggiamo infatti:

“This underlines the differences between mice and humans that limit the ability to translate between systems in some instances.” […]
“Both transgenic and gene-targeted models suffer limitations and their applicability to human chronic obstructive pulmonary disease may be dependant on several factors, some of which are still being learnt.” […]
“However, the applicability of findings to human COPD depends upon several factors, including the disease model, and similarities in mouse structure and function between species. The present author’s hypothesis is that general mechanisms are likely to be well conserved, but important details may differ considerably; hence, care in translation from mouse to humans is required.” […]
“Limitations of transgenic and gene-targeted mice
Transgenic technology depends upon random introduction of the gene of interest into the recipient genome. This may interfere with the function of other genes, and thus obtaining identical phenotypes in multiple founders is important to assure that the phenotype is related to the transgene itself and is not an integration effect. Gene targeting is based upon homologous recombination of the mutation within the genetic locus of the gene of interest and does not suffer from this limitation.
As discussed, loss of a gene with a resultant phenotype implies that it plays an important functional role, particularly if applied to a disease model. Introduction of a transgene resulting in a phenotype suggests that it could mediate this phenotype if overexpressed in the disease but is not necessarily relevant. For example, with respect to lung development, expression of a transgene during alveogenesis may lead to developmental emphysema impairing interpretation of its effect on pulmonary emphysema (destruction of mature alveoli). Gene targeting might also lead to abnormal development, the difference here being that developmental airspace enlargement with gene targeting suggests a true developmental role for this gene, whereas artificial overexpression of a transgene does not.
Mice in any given inbred background are genetically identical; however, when mice are not on a pure background, phenotypic differences may be related to background strain differences rather than the genetic manipulation itself. Littermates in the mixed background help but, depending upon the phenotype, might not suffice.
The greatest concern, of course, is the utility of mouse studies in predicting human pathophysiology and pathogenesis. The mouse lung has the same general structure and physiological mechanisms as the human lung; however, there are notable exceptions that make translation to humans difficult. For example, the mouse airway has few submucosal glands and only six to eight branches until the terminal bronchiole is reached, which goes directly to the alveolar duct. Humans have >20 branches before becoming the respiratory bronchiole, a structure not present in mice, which is the site of initial inflammation and genesis of centriacinar emphysema. In addition, mice do not always express proteins identical to those in humans, as seen in the previous example of MMP-1. “

“Nell’ultima frase dice “The more that is known about similarities and differences, the better the knowledge will be that is gained to develop for chronic obstructive pulmonary disease.”.”

Personale opinione dell’autore, i dati sono una cosa, l’opinione dell’autore è un’altra, tra l’altro ci sembra assurdo che si facciano opinioni su dati che l’autore stesso definisce “are still being learnt”, vale a dire non ancora conosciuti.

 

Note:

1. [Greek R, Menache A. Systematic Reviews of Animal Models: Methodology versus Epistemology. Int J Med Sci 2013; 10(3):206-221.]

2. [Greek R, Rice MJ. Animal models and conserved processes. Theor Biol Med Model. 2012 Sep 10;9:40. doi: 10.1186/1742-4682-9-40.]

3. [Innovation or Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. March 2004]

4. [van Meer PJ, Kooijman M, Gispen-de Wied CC, Moors EH, Schellekens H. The ability of animal studies to detect serious post marketing adverse events is limited. Regul Toxicol Pharmacol. 2012 Dec;64(3):345-9. doi: 10.1016/j.yrtph.2012.09.002. Epub 2012 Sep 12.]

5. [Starfield B. Is US health really the best in the world? JAMA. 2000 Jul 26;284(4):483-5.]

6. [Moore T.J., Psaty BM. e Furberg CD. Time to act on drug safety. JAMA, 279: 1571-1573, 1998]

7. [Anon. Strengthening pharmacovigilance to reduce adverse effects of medicines. Brussels: European Commission, 2008.]

8. http://ec.europa.eu/information_society/activities/esafety/index_en.htm

9. [van der Worp, H. B., Howells, D. W., Sena, e. S., et al. (2010). Can animal models of disease reliably inform human studies? PLoS Med 7, e1000245.]

10. [Andrea Gawrylewski. The Trouble with Animal Models. The Scientist July 1, 2007]

[Feuerstein GZ, Zaleska MM, Krams M, Wang X, Day M, Rutkowski JL, Finklestein SP, Pangalos MN, Poole M, Stiles GL, Ruffolo RR, Walsh FL. Missing steps in the STAIR case: a Translational Medicine perspective on the development of NXY-059 for treatment of acute ischemic stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2008 Jan;28(1):217-9. Epub 2007 Jun 20.]

[Shuaib A, Lees KR, Lyden P, Grotta J, Davalos A, Davis SM, Diener HC, Ashwood T, Wasiewski WW, Emeribe U; SAINT II Trial Investigators. NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2007 Aug 9;357(6):562-71.]

11. [Earley A, Lau J, Uhlig K. Haphazard reporting of deaths in clinical trials: a review of cases of ClinicalTrials.gov records and matched publications-a cross-sectional study. BMJ Open. 2013 Jan 18;3(1). pii: e001963. doi: 10.1136/bmjopen-2012-001963. Print 2013.]

12. [Hazell L, Shakir SA. Under-reporting of adverse drug reactions : a systematic review. Drug Saf. 2006;29(5):385-96.]

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