Metodi alternativi, interazioni tra farmaci e farmacodinamica

[Huang J, Niu C, Green CD, Yang L, Mei H, Han JD. Systematic Prediction of Pharmacodynamic Drug-Drug Interactions through Protein-Protein-Interaction Network. PLoS Comput Biol. 2013;9(3):e1002998.]

Full Text: http://www.ploscompbiol.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pcbi.1002998#s4

L’articolo propone un nuovo modello basato su un algoritmo per identificare le interazioni fra farmaci (DDIs).

Nell’Abstract leggiamo che

“L’identificazione delle interazioni tra farmaci (DDI) è una sfida importante nello sviluppo dei farmaci. I tentativi precedenti hanno stabilito approcci formali per le interazioni farmacocinetiche (PK) tra farmaci, ma non vi è una soluzione fattibile per quelle farmacodinamiche (PD), perché il punto finale è spesso un evento avverso grave, piuttosto che un cambiamento misurabile nella concentrazione del farmaco. Abbiamo sviluppato una metrica “S-score” che misura la forza della connessione di rete tra i targets del farmaco per prevedere DDIs farmacodinamiche. Utilizzando interazioni tra farmaci farmacodinamiche conosciute come golden standard positivi (GSP), abbiamo osservato una correlazione significativa tra l’”S-score” e la probabilità che un’interazione farmacodinamica si verifichi. La nostra previsione ha superato i metodi esistenti, come convalidato da due GSP indipendenti. L’analisi di dati provenienti dagli effetti collaterali clinici ha suggerito che i farmaci che hanno predetto interazioni farmacologiche hanno effetti collaterali simili. Abbiamo inoltre incorporato l’evidenza di effetti collaterali clinici con il l’”S-score” per aumentarne la specificità e sensibilità attraverso un modello probabilistico bayesiano. Abbiamo previsto 9.626 potenziali interazioni farmacodinamiche con una precisione del 82% e alla ripetizione del 62%. È importante sottolineare che il nostro algoritmo ha fornito l’opportunità di meglio comprendere i potenziali meccanismi molecolari o gli effetti fisiologici alla base delle interazioni farmacologiche, come dimostrano i casi di studio.

Come viene detto nell’articolo, i casi di interazioni tra farmaci sono una causa importante per quello che riguarda le reazioni avverse (ADR), soprattutto in pazienti che utilizzano più farmaci contemporaneamente. Uno studio recente ha mostrato che 1 paziente su 25 è potenzialmente a rischio di DDI. Circa il 70% delle interazioni sono clinicamente rilevanti e contribuiscono alla maggiore comparsa di ADRs. Le DDI possono venir categorizzate in tre tipi:

– farmaceutiche, a causa di un’incompatibilità fisica o chimica;

– farmacocinetiche, quando un farmaco altera l’assorbimento, la distribuzione, metabolismo o escrezione di un altro, cambiando le concentrazioni di farmaco che arrivano ai siti bersaglio;

– e farmacodinamiche, se un farmaco ha un effetto antagonista, additivo, sinergico o farmacologico indiretto su un altro.

Gli studi correnti si basano principalmente su interazioni farmacocinetiche, tuttavia un grande numero di DDIs sono presumibilmente farmacodinamiche. In genere, il potenziale di interazioni farmacodinamiche si basava principalmente su casi sporadici riportati durante gli studi clinici. Un certo numero di DDIs farmacodinamiche non sono comunque identificabili nella fase iniziale e questo può provocare grandi perdite per la salute umana. Finora, le soluzioni di calcolo per prevederle hanno usato due approcci distinti: il primo misura la similitudine delle informazioni sui farmaci, il secondo approccio è basato sulla conoscenza delle DDI dalla letteratura scientifica, una banca dati elettronica di cartelle cliniche è l’”Adverse Event Reporting System” della FDA. Entrambi gli approcci presentano diverse limitazioni, quali la necessità di distinguere le classi dei farmaci e l’incapacità di gestire nuovi farmaci per i quali esistono solo casi limitati. Ancora più importante, essi considerano raramente le azioni dei farmaci e dei loro effetti clinici nel contesto delle reti biologiche complesse. Per ovviare a questa situazione i ricercatori hanno adottato una strategia di farmacologia di rete, che considera le azioni dei farmaci e dei loro effetti clinici nel contesto di sistemi di rete molecolari e proposto un algoritmo per prevedere sistematicamente interazioni farmacodinamiche. Le previsioni concordano con simili effetti collaterali clinici tra

i farmaci e il metodo non fornisce solo un elenco di potenziali interazioni farmacodinamiche, ma anche l’opportunità di un ulteriore comprensione del meccanismo molecolare e degli effetti fisiologici alla base delle DDI.

Per determinare se la strategia farmacologica di rete può essere utilizzata per comprendere le DDI, più specificamente le DDI farmacodinamiche, i ricercatori hanno prima esaminato se queste si riflettono a livello di rete. A questo scopo hanno esaminato la distribuzione dei target (nella “DrugBank” definiti come “una proteina, alla quale un dato farmaco si lega, con conseguente alterazione della normale funzione della molecola e un desiderato effetto terapeutico”) delle coppie di farmaci con DDI farmacodinamiche conosciute tra i 1.249 farmaci approvati dalla FDA raccolti nella “DrugBank” in una rete di interazioni proteina-proteina (PPI) dall’HPRD. Il collegamento di eventuali possibili coppie di farmaci è stato misurato dal percorso più breve minimo tra i loro target nella rete PPI. Le coppie di farmaci con distanza minima uguale a zero sono quelle che condividono almeno un target sovrapposto e sono quelle che hanno maggiori probabilità di formare DDIs. I ricercatori hanno scoperto che minore è la distanza minima tra due target dei farmaci, maggiore è la possibilità che si verifichi una DDI farmacodinamica, il che suggerisce che le interazioni farmacodinamiche possono venire individuate a livello di una rete PPI.

Basandosi su queste osservazioni, i ricercatori hanno sviluppato un algoritmo in grado di predire le DDI farmacodinamiche attraverso le reti PPI. In primo luogo, i farmaci sono stati mappati su una rete PPI basata sulla loro associazione farmaco-target, poi il PPI è stato misurato tramite il coefficiente di correlazione di Pearson’s (PCC) del profilo di espressione dei geni codificati attraverso 79 tessuti umani. È stato poi definito un sistema target-centrato per ogni farmaco, il quale include i target dei farmaci e la loro proteina più vicina nella rete PPI. Infine è stato definito un punteggio di connessione di sistema (S-score) per descrivere la connessione tra due sistemi target-centrati nella rete PPI.

Per valutare il loro sistema di punteggio, i ricercatori hanno calcolato gli „S-score“ per tutte le possibili coppie dei farmaci presenti sulla lista di quelli approvati dalla FDA. Utilizzando come GSP le interazioni farmacodinamiche raccolte nella „DrugBank“, valutando in primo luogo la correlazione dell’“S-score“ e della probabilità che un’interazione farmacodinamica si verifichi. A dimostrazione, la frequenza delle DDI farmacodinamiche diminuiva quando l’“S-score“ risultava più basso tra le coppie di farmaci. Inoltre vi era un’alta correlazione tra l’“S-score“ e l’arricchimento del GSP, il che prova che la probabilità che una DDI farmacodinamica si verifichi é alta, se i targets dei due farmaci sono connessi nella rete PPI e co-espressi negli stessi tessuti. Successivamente, sono state esaminate le prestazioni dell’algoritmo tramite curve ROC (caratteristiche operative del ricevitore). Le previsioni sono poi state comparate con metodi precedentemente pubblicati.

Per validare ulteriormente le loro previsioni, i ricercatori hanno esaminato gli effetti fenotipici delle loro previsioni utilizzando i dati di effetti collaterali pubblicati. Sulla base di constatazione che simili disturbi fenotipici indicano la sovrapposizione di meccanismi molecolari, i ricercatori si sono chiesti se due farma
ci hanno risultati clinici simili se risultano altamente connessi in un sistema target-centrato. Le connessioni fenotipiche sono state misurate tra due farmaci con simili effetti collaterali (P-score) tramite un algoritmo: le coppie di farmaci con alto „S-score“ sono risultate essere quelle con fenotipo più simile, pertanto l’“S-score“ calcolato utilizzando reti PPI potrebbe in parte spiegare la sovrapposizione fenotipica dei farmaci.

Per aumentare ulteriormente le prestazioni di previsione, i ricercatori integrano le prove provenienti dall’”S-score” e dal “P-score” come un rapporto di verosimiglianza (LR), utilizzando un modello probabilistico bayesiano. Come risultato, osservano un netto miglioramento della predizione in specificità e sensibilità.

I farmaci più a rischio di causare DDIs farmacocinetiche sono gli antidepressivi triciclici (TCA), che vengono utilizzati principalmente nel trattamento clinico dei disturbi dell’umore, come il disturbo depressivo maggiore e la distimia.

I pazienti ai quali vengono prescritti farmaci antidepressivi hanno più possibilità di sviluppare delle DDIs, in quanto i farmaci vengono spesso prescritti per mesi o anni e vengono utilizzati in concomitanza con altri per controllare i sintomi secondari che tali pazienti avvertono. I meccanismi di interazione rimangono poco chiari e vi è la necessità di prestare particolare attenzione nell’utilizzo di terapie concomitanti agli antidepressivi triciclici. Ad esempio, una potenziale interazione è stata predetta tra due triciclici, la desipramina e la trimipramina. È stato riportato che queste interazioni incrementano l’intervallo QT portando al serio pericolo di gravi aritmie ventricolari. Nel loro modello di rete, i sistemi target-centrati di questi due farmaci sono sovrapposti e connessi con correlata espressione genica cross-tissutale, indicata dall’”S-score”. È interessante notare, che entrambi i sistemi target-centrati dei farmaci sono arricchiti di geni associati dalla “Gene Ontology” “regolazione del battito cardiaco”, che potrebbe aiutare a spiegare le basi molecolari del potenziale esito della somministrazione contemporanea dei due farmaci.

Un altro esempio è la predetta interazione esistente tra la zonisamide, un anticonvulsionante sulfamidico, e la memantina, un derivato della amantadina, utilizzato nel trattamento dell’Alzheimer. I due farmaci non hanno target comuni, tuttavia presentano simili espressioni cross-tessuto, tra i loro sistemi target-centrati, e simili effetti collaterali.

Anche se non segnalato in “DrugBank”, recentemente TWOSIDES ha riportato che questa coppia di farmaci ha un’associazione significativa con l’effetto collaterale della trombocitopenia, che non può essere attribuito ad un singolo farmaco. Le analisi condotte dai ricercatori hanno infatti mostrato che i sistemi target-centrati dei due farmaci presentano geni altamente espressi nelle piastrine. Questa interazione non può venir predetta basandosi solamente sulla conoscenza dei target dei singoli farmaci e nessun set di geni target, sempre dei singoli farmaci, è associato al sintomo della trombocitopenia. In coerenza con i loro effetti desiderati, in ogni caso, i target delle ematine sono arricchiti per il “N-metil-D-aspartato selettivo del complesso recettore del glutammato”, che è coinvolto nella malattia dell’Alzheimer, mentre i target della zonisamide sono arricchiti per il “complesso canale del sodio regolato dal voltaggio”, coinvolto nell’epilessia.

Discussione

“Nonostante i molti metodi precedentemente applicati per identificare potenziali interazioni tra farmaci sotto differenti aspetti, questi approcci hanno varie limitazioni. Per la prima volta presentiamo un algoritmo capace di predire sistematicamente DDI farmacodinamiche considerando l’azione dei farmaci e i loro effetti clinici nel contesto delle complesse reti PPI. L’integrazione di varie fonti di informazione, quali i targets del farmaco, la topologia della rete, correlazioni dell’espressione genica cross-tessuto e effetti collaterali simili infatti danno origine ad una migliore performance nella predizione delle DDI rispetto a quelle ottenute da sorgenti individuali di dati. Infine, il nostro modello di rete offre l’opportunità di comprendere meglio i potenziali meccanismi molecolari o gli effetti fisiologici alla base delle DDIs.

Tuttavia, come altre tecniche computazionali in questo campo, esiste un gap tra le nostre teoretiche previsioni scientifiche e l’applicazione clinica. Primo, limitate dall’attuale conoscenza della rete molecolare e la robustezza del sistema biologico stesso, le nostre

previsioni forniscono solo la relativa probabilità del verificarsi di una DDI farmacodinamica. Secondo, attualmente solo un paio di dati sono stati utilizzati per la predizione, ma il potere di previsione è destinato a migliorare se integrato con altri dati clinici, qualora disponibili, e completato con i recentemente pubblicati metodi per predire le DDIs. Ultimo, le potenzialmente predette DDIs farmacodinamiche non sono necessariamente sempre dannose, ma possono anche portare benefici. Anche se gli attuali GSPs includono solo un basso numero di interazioni benefiche, queste interazioni possono verificarsi con lo stesso meccanismo – sovrapposizione di rete e in tal caso possono venir previste grazie al nostro metodo. Con questi ulteriori miglioramenti, il nostro metodo può venir potenzialmente applicato nella scoperta e sviluppo di farmaci, servendo da screen sistematico in silico per fornire una lista di potenziali DDI’s farmacodinamiche in un modo economicamente efficace o venir applicato per ricontrollare le avvertenze di interazioni di farmaci, per i farmaci commercializzati. Il nostro metodo può anche rilevare potenziali meccanismi o effetti alla base delle DDIs e fornire le necessarie prove scientifiche per ulteriori indagini dei farmaci durante gli studi clinici. Questi meccanismi potrebbero essere preziosi per polifarmaci razionali tra i farmaci esistenti per nuovi scopi per migliorare i benefici delle combinazioni, evitando interazioni dannose.”

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