Metabolismo dei farmaci da colture di epatociti umani: quanto siamo lontani dalla realtà in vivo?

[Ponsoda X, Donato MT, Perez-Cataldo G, Gómez-Lechón MJ, Castell JV. Drug metabolism by cultured human hepatocytes: how far are we from the in vivo reality? Altern Lab Anim. 2004 Jun;32(2):101-10.]

Full Text: http://www.frame.org.uk/atla_article.php?art_id=202&pdf=true

Abstract:

L’indagine del metabolismo è una tappa importante nel processo di sviluppo dei farmaci. Il metabolismo dei farmaci è un fattore determinante della variabilità farmacocinetica dei farmaci negli esseri umani. Fondamentale per questa sono le differenze fenotipiche, nonché le differenze genotipiche, nell’espressione degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci. La variabilità genotipica è facile da identificare con metodi basati su reazioni a catena della polimerasi o su chip di DNA, mentre la variabilità fenotipica richiede la misurazione diretta delle attività enzimatiche nel fegato, o, indirettamente, la misurazione del tasso di metabolismo di un dato composto in vivo. C’è una grande variabilità fenotipica negli esseri umani, solo in piccola parte attribuibile a polimorfismi genici. Così, le misure dell’attività enzimatica in una serie di fegati umani, così come in studi in vivo su volontari umani, mostrano che la variabilità fenotipica è, di gran lunga, molto maggiore della variabilità genotipica. I modelli in vitro sono attualmente utilizzati per indagare il metabolismo epatico di nuovi composti. Le colture di epatociti umani sono considerate essere il modello più vicino al fegato umano. Tuttavia, il fatto che gli epatociti sono collocati in un microambiente che differisce da quello delle cellule nel fegato solleva la questione in che misura la variabilità del metabolismo dei farmaci osservato in vitro rifletta realmente quello nel fegato in vivo. Questo problema è stato esaminato attraverso lo studio del metabolismo del composto modello, l’aceclofenac (un farmaco analgesico/antinfiammatorio approvato), sia in vitro che in vivo. Gli epatociti isolati da biopsie epatiche programmate sono state incubati con l’aceclofenac, e i metaboliti formati sono stati studiati mediante l’HPLC. Ai pazienti è stato dato il ​​farmaco durante il corso del ricovero clinico, ed i metaboliti, largamente presenti nelle urine, sono stati analizzati. I dati in vitro e in vivo dello stesso individuo sono stati confrontati. C’era una buona correlazione tra la relativa abbondanza di metaboliti ossidati in vitro e in vivo (4′-OH-Aceclofenac + 4′-OH-diclofenac; rho di Spearman = 0,855), e l’idrolisi dell’Aceclofenac (diclofenac + 4′-OH Aceclofenac +-4′-OH-diclofenac; rho = 0.691), mentre la coniugazione del farmaco in vitro era leggermente inferiore rispetto a quella in vivo. Globalmente, il metabolismo dell’aceclofenac in vitro correlava con la quantità di metaboliti escreti nell’urina dopo 16 ore (rho = 0,95). Nel complesso, sebbene differenti tra i saggi, i dati del metabolismo in vitro/in vivo per ogni paziente erano sorprendentemente simili. Così, la variabilità osservata in vitro sembra riflettere genuinamente la variabilità fenotipica tra i donatori.

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