Valore predittivo dei sistemi complessi adattativi e SLA

[Greek R, Hansen LA. Questions regarding the predictive value of one evolved complex adaptive system for a second: Exemplified by the SOD1 mouse. Prog Biophys Mol Biol. 2013 Jun 20.]

Full Text: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0079610713000539

Abstract:

“Abbiamo esaminato la letteratura scientifica riguardante la sclerosi laterale amiotrofica, il modello di topo SOD1, i sistemi complessi adattativi, l’evoluzione, lo sviluppo di farmaci, i modelli animali e la filosofia della scienza, nel tentativo di analizzare il modello murino SOD1 di sclerosi laterale amiotrofica nel contesto dei sistemi complessi adattativi evoluti.
Gli esseri umani e gli animali sono esempi di sistemi complessi adattativi evoluti. È difficile prevedere i risultati da perturbazioni a tali sistemi a causa delle caratteristiche dei sistemi complessi.
Modellare anche un solo sistema complesso adattativo al fine di prevedere i risultati da perturbazioni è difficile.
Prevedere i risultati di un sistema complesso adattativo evoluto basato sui risultati di un secondo, soprattutto quando la perturbazione avviene a livelli più alti di organizzazione, è ancora più problematico.
Utilizzare modelli animali per predire i risultati su umani a perturbazioni come malattie e farmaci dovrebbe avere un valore predittivo molto basso.
Presentiamo l’evidenza empirica che lo conferma e suggeriamo una teoria per spiegare questo fenomeno. Analizziamo il modello murino SOD1 di sclerosi laterale amiotrofica per illustrare questa posizione.”

Alcune parti interessanti del testo:

“Alcuni sostengono che il cervello umano sia il sistema più complesso conosciuto, così come il più difficile da studiare.
Novella ha dichiarato: “Ci sono circa 100 miliardi di neuroni nel cervello umano adulto. Ciascun neurone fa migliaia di connessioni con altri neuroni, conseguendo circa 150.000.000.000.000 di connessioni nel cervello umano. Il pattern di queste connessioni è in gran parte responsabile per la funzionalità del cervello – tutto ciò che percepiamo, sentiamo, pensaiamo e facciamo “(Novella 2011).
Vediamo gli stessi problemi studiando altri sistemi complessi. Koch descrive la complessità del cervello umano e spiega perché studiare i sistemi complessi è difficile: “Questi sistemi sono caratterizzati da un gran numero di componenti altamente eterogenei, siano essi geni, proteine o cellule. Questi componenti interagiscono causalmente in una miriade di modi attraverso un ampio spettro di spazio-tempo, da nanometri a metri e da microsecondi ad anni. Una comprensione completa di questi sistemi richiede che una grande frazione di queste interazioni sia provata sperimentalmente o computazionalmente. Ciò è molto difficile… campi così diversi come le neuroscienze e la biologia del cancro si sono dimostrati resistenti a facili previsioni su imminenti applicazioni pratiche. Tecnologie migliori per osservare e sondare i sistemi biologici hanno portato solo a scoperte di ulteriori livelli di complessità che devono essere affrontati. Questo processo non ha ancora fatto il suo corso. Siamo lontani dal capire la biologia cellulare, genomi o cervelli, e trasformare questa comprensione in conoscenza pratica” (Koch, 2012).”

[…]

“Predire il risultato ad una perturbazione di un CAS* è molto difficile, e utilizzare un CAS al fine di predire i risultati di un secondo è ancora più difficile, se non impossibile, quando il livello di esaminazione non è nell’ambito di alcuni dei sistemi semplici che compongono un CAS.
La storia della ricerca sul cancro è solo un esempio del fallimento del riduzionismo dei modelli animali. Da quando si tenta di predire la risposta umana alle sostanze chimiche – siano essi agenti cancerogeni o chemioterapia – utilizzando modelli animali basati sul riduzionismo, i fallimenti sono stati epici (Heng, 2008, Brennan et al., 2010, Editorial, 2006, Editorial, 2011a, Editorial, 2011b,Cook et al., 2012, Corry, 1952, Smith et al., 1965, Clemmensen and Hjalgrim-Jensen, 1980, Salsburg, 1983,Di Carlo, 1984, Ennever et al., 1987, Marsoni et al., 1987, Stoloff, 1992, Beniashvili, 1994, Gura, 1997,Kleinman, 1997, Dybing and Sanner, 1999, Rohan et al., 2000 and Habeck, 2002; Hahn et al., 2002,Rangarajan and Weinberg, 2003, Kamb, 2005, Dimasi and Grabowski, 2007, Kummar et al., 2007, Dimasi et al., 2010, Arrowsmith, 2011b, Caponigro et al., 2011, Oreskes and Conway, 2011, Begley and Ellis, 2012 and Greek, 2013b). Hochachka e Somero hanno riassunto il problema con lo studio dei sistemi complessi, comparando gli umani e gli scimpanzé. Hanno dichiarato che, sebbene gli esseri umani e gli scimpanzé condividono il 99% delle loro sequenze amminoacidiche, le due specie sono molto diverse. Come si spiega la differenza? Hochachka e Somero affermano: “anche solo cambiamenti estremamente minimi nelle sequenze del genoma possono essere necessari a specificare specie separate, eventualmente con maggiori variazioni di percentuali nei pattern di espressione genica” (Hochachka e Somero, 2002). Non dovremmo aspettarci valore predittivo dal modellare un CAS con un altro che presenta maggiori differenze genetiche.”

[…]

“Perché i trattamenti menzionati da Schnabel hanno fallito negli esseri umani, se il modello è addirittura adeguato? Ci possono essere diverse spiegazioni:
1. Il modello ha predetto la sicurezza, non l’efficacia. Tuttavia, il topo SOD1 ha predetto l’efficacia in molti dei trattamenti e l’efficacia è precisamente il motivo per cui i farmaci hanno fallito negli esseri umani.

2. La patofisiologia della SLA umana è diversa, forse sottilmente, da quella del topo SOD1. Forse i topi e gli esseri umani condividono diversi moduli che sono coinvolti nella SLA, ma se anche un solo modulo differisce, allora, dato che sia i topi che gli esseri umani sono CAS evoluti, le perturbazioni allo stesso modulo potrebbero portare a risultati diversi. Pertanto, un trattamento potrebbe essere di successo per i topi, ma fallire negli esseri umani. Tuttavia, questo potrebbe anche invalidare la nozione del topo SOD1 come un ottimo modello di valore predittivo.

3. Tutti i moduli della patofisiologia della SLA sono condivisi dal topo SOD1 e dagli esseri umani, ma il background e i geni modificatori differiscono, riportandoci così indietro al nostro tema che le piccole differenze tra CAS evoluti si risolvono nel dar luogo a diverse risposte alla stessa perturbazione.”

* CAS = Sistema Complesso Adattativo

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