Critica ai modelli animali in psichiatria e possibili alternative

[Hyman SE. Revolution stalled. Sci Transl Med. 2012 Oct 10;4(155):155cm11.]

Full Text: http://stm.sciencemag.org/content/4/155/155cm11.full

Dal testo:

“Per esempio, i test di nuoto forzato e di sospensione della coda sono diventati metodi comunemente utilizzati per la classificazione di topi transgenici faticosamente sviluppati e altri animali che abbiano fenotipi “simil-depressione” o “simil-antidepressivi”.

Vi è, infatti, solo una tenue connessione tra la depressione umana e questi test su roditori, che forse prevedibilmente non hanno portato a spunti meccanicistici durevoli o nuovi agenti terapeutici.

[…]

Come notato sopra, gli attuali test basati su animali hanno fallito nell’identificare farmaci efficaci con nuovi meccanismi molecolari, e hanno dato una scarsa comprensione della patofisiologia dei comuni disturbi psichiatrici, è difficile sviluppare modelli migliori. Inoltre, mancano test diagnostici oggettivi e biomarcatori risponsivi ai trattamenti. Senza questi ultimi, gli studi clinici di trattamenti psichiatrici dipendono dalla definizione della malattia radicata nella psichiatria descrittiva degli anni 1960 e 1970 , nonché sulle scale di valutazione soggettive che sono insoddisfacenti per le condizioni in cui i sintomi crescono e calano nel corso del tempo e cambiano con il contesto […]

Anatomicamente, gran parte dei circuiti neurali coinvolti nei sintomi psichiatrici – ad esempio, quelli della corteccia cerebrale prefrontale – sono nuovi o notevolmente espansi negli esseri umani, e i pattern di espressione genica nella corteccia cerebrale umana sembrano anch’essi essere recentemente evoluti, anche rispetto ai primati non umani (24). Detto questo, per quanto riguarda i circuiti neurali che sono conservati nell’evoluzione – quelli che sono coinvolti in emozioni di base come la paura e la ricompensa, così come alcune funzioni cognitive di base – i roditori e altri organismi possono potenzialmente fornire utili modelli preclinici. I topi transgenici costruiti con varianti genetiche altamente penetranti che causano malattie monogeniche rare hanno anch’essi dimostrato informatività (26), e nel caso della sindrome dell’X fragile hanno predetto l’efficacia di un farmaco contro un sottoinsieme di sintomi.
Tuttavia, i disturbi psichiatrici sono molto più eterogenei e poligenici, mettendo in dubbio l’utilità dei modelli murini genetici esistenti. Nel complesso, l’industria è arrivata alla prospettiva giustificabile che, con poche eccezioni, non esistono modelli di malattia validi per i disturbi psichiatrici.

[…]

Sfortunatamente, l’esigenza di modelli è maggiore in psichiatria che in altre aree della medicina perché il cervello umano è generalmente inaccessibile allo studio diretto. In altri campi, il tessuto malato viene spesso rimosso da una biopsia o resezione e reso disponibile per lo studio (per esempio, l’analisi di mutazioni somatiche o trascrittomi) o per la generazione di linee cellulari. Al contrario, la rimozione di tessuto cerebrale è generalmente riservata per tumore al cervello e chirurgia per l’epilessia e non svelerebbe necessariamente i meccanismi di malattie psichiatriche che, lungi dall’essere cellule autonome, riflettono l’anormale funzionamento dei circuiti distribuiti. Così, gli studi del cervello più umani sono necessariamente limitati a metodi indiretti come l’elettroencefalografia e il neuroimaging non invasivo. Queste sono sfide importanti, ma è comunque importante chiedersi se possono essere apprese utili lezioni dalla storia recente della ricerca e se nuovi strumenti, idee, e forme di organizzazione che stanno emergendo nel campo delle neuroscienze e nelle scienze della vita più in generale, possono aiutare a rivitalizzare la psichiatria traslazionale […] L’uscita dell’industria farmaceutica dalla psichiatria , anche a fronte di mercati rilevanti , sottolinea la difficoltà della ricerca sul cervello, ma, cosa più importante, richiama l’attenzione alle limitazioni dei paradigmi traslazionali degli ultimi decenni. E ‘ il momento di rifuggire modelli e strumenti che hanno progressivamente dimostrato di non avere successo. E’ tempo di guardare al di là delle ipotesi fisiopatologiche derivate da piccole isole disconnesse di dati che abbiamo avuto la fortuna di acquisire […] Come descritto, il comportamento animale può, in determinate circostanze, essere sia informativo che utile per lo sviluppo di trattamenti; tuttavia, l’eccessiva dipendenza da ciò che si chiama validità di forma (face validity) – il comportamento che plausibilmente modella i sintomi umani – ha spesso portato a vicoli ciechi.

[…]

Un importante set di strumenti per lo studio dei meccanismi molecolari deriva dalla capacità di generare neuroni in vitro a partire da cellule staminali embrionali umane (hESC) o da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) derivate da fibroblasti cutanei umani o la capacità di ricavare neuroni direttamente da fibroblasti umani in vitro. Sebbene ancora nelle fasi iniziali, questa tecnologia viene utilizzata per confrontare i neuroni provenienti dai pazienti con neuroni derivati da soggetti di controllo (32). Data la specificità del tipo cellulare di tali proprietà importanti come l’espressione genica, la connettività sinaptica e l’utilizzo di neurotrasmettitori e recettori, la prossima tappa del progresso richiederà la progettazione di neuroni che si approssimino a veri, maturi tipi di cellule neurali rilevanti per la patogenesi. Anche se i neuroni in coltura non saranno mai identici a quelli incorporati nei circuiti di un cervello, sono probabilmente in grado di dimostrare informatività e permettere approcci ad alto rendimento. Per esempio, l’ingegneria genetica dei neuroni umani coltivati utilizzando elementi che codificano domini funzionali delle proteine – come un attivatore di trascrizione – come nucleasi effettrici (TALENS) (33), nucleasi a dito di zinco, o fattori di trascrizione a dita di zinco – dovrebbe facilitare analisi biologiche basate sul meccanismo e screening biochimici ad alto rendimento finalizzati allo sviluppo di composti da utilizzare come strumenti di ricerca e terapie. Questi neuroni in coltura di design potrebbero essere anche utilizzati per progettare piccoli circuiti riproducibili in vitro per studiare le reti di proteine sinaptiche già implicate dai risultati genetici in autismo, schizofrenia e disturbo bipolare; tali circuiti possono quindi essere utilizzati in screening biochimici.

Dovrebbe essere possibile riprodurre i meccanismi di malattia nelle colture e salvare i fenotipi di malattie con candidati farmaci, le aziende e le autorità regolatorie dovranno allora trovare il coraggio di procedere da modelli basati su cellule con meccanismi molecolari convincenti alle prime prove umane senza richiedere il passo intermedio dei possibilmente fuorvianti modelli animali di comportamento.”

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