La Fase I è davvero così sicura?

Recentemente alcuni pro-SA hanno dichiarato, nell’intento di difendere la sperimentazione animale:

“Se la SA non servisse avremmo eliminato a caso le molecole e quindi ci troveremmo in fase I la stessa percentuale di sostanze tossiche che avevamo prima. Se invece la SA in tossicologia è efficiente, uno si aspetta di trovare pochissimi decessi e pochi effetti collaterali gravi in fase I. E allora, quali sono i *numeri*?
I decessi costituiscono lo 0.0005% dei casi testati. Gli effetti collaterali gravi sono, invece, lo 0.02%. 
Sibille, M., Donazzolo, Y., Lecoz, F., & Krupka, E. (2006). After the London tragedy, is it still possible to consider Phase I is safe? British journal of clinical pharmacology, 62(4), 502–3. 
Direi che la SA in tossicologia funziona alla grande”

In realtà molti effetti avversi non si manifestano nelle prime fasi cliniche a causa delle dosi. 
Infatti, i livelli posologici da cui si iniziano i test nell’uomo sono di solito 1/100 della dose NOAEL (No Observed Adverse Affect Level), cioè della dose massima alla quale, nell’animale, non si sono verificati effetti collaterali di sorta. 
Il dosaggio iniziale verrà poi aumentato progressivamente, rivelando spesso anche tutti gli effetti avversi che non si erano rilevati in precedenza a causa della dose minore. 
Ciò è dimostrato dal fatto che ben l’81% delle volte gli animali non riescono a predire i gravi effetti avversi ai farmaci in post-marketing per l’uomo [1].
Oltre a ciò, partire da una dose che sia più bassa di quella animale è già una conferma di per sé della mancanza di attendibilità della SA. Infatti, quale prova migliore del fatto che i dati ottenuti sull’animale non siano predittivi per l’uomo e che le fasi cliniche attualmente rappresentino un salto nel vuoto senza alcuna reale protezione?

Inoltre, anche in fase I non va tutto così bene, infatti, prendendo come punto di riferimento ClinicalTrials.gov, le morti vengono riportate in modo variabile. 
Su 500 registrazioni provenienti da ClinicalTrials.gov, le morti avvenute nelle fasi cliniche sono riportate solo nel 25% dei casi, si possono determinare solo nel 56% delle volte ma sono discordi nel 19%. 
Il 48% delle volte vi sono discordanze con le pubblicazioni che riportano l’assenza di morti e nel 15% dei casi vi sono discordanze con le pubblicazioni riguardanti il numero dei morti. Si conclude che un numero affidabile totale di morti per set di soggetti non può essere determinato con certezza o può essere discordante con il numero riportato nelle corrispondenti pubblicazioni. Ciò evidenzia la necessità di una segnalazione univoca e completa del numero di morti nei registri di prova e nelle pubblicazioni [2].

In aggiunta, Prayle e colleghi hanno esaminato la conformità agli obblighi di riportare i risultati dei trial clinici entro un anno dal completamento del trial su ClinicalTrials.gov stabiliti dal Food and Drug Administration Amendments Act, e hanno notato che solo nel 22% dei casi venivano riportati i risultati entro un anno, nonostante l’obbligo, e solo nel 10% dei casi in assenza di obbligo [3].
Inoltre, meno della metà dei 635 studi condotti dall’US National Institute of Health tra il 2005 e il 2008 sono stati pubblicati entro 30 mesi dal loro termine. A circa 51 mesi dal termine degli studi, circa un terzo dei trial non è ancora stato pubblicato [4].

Per quanto riguarda le reazioni avverse ai farmaci, una revisione sistematica del 2006 di 37 studi eseguiti in 12 Paesi ha affermato che, in media, il 94% degli effetti avversi ai farmaci non viene riportato [5].
Questo dato è confermato da studi precedenti, i quali affermano che solo l’1% (secondo il primo studio) [6] o tra l’8 e il 13% (secondo il successivo) dei gravi effetti avversi ai farmaci viene riportato all’FDA [7].

Un ulteriore studio ha integrato in una meta analisi già pubblicata i risultati di alcuni trial clinici non ancora resi noti disegnati per valutare l’efficacia di 9 farmaci, inclusi antipsicotici, antibiotici e trattamenti per la demenza e l’emicrania, approvati dall’FDA tra il 2001 e il 2002. Dallo studio è emerso che i risultati di efficacia di questi farmaci sono rimasti identici solo in 3 casi su 41 (7%), nel 46% dei casi (19/41) i risultati erano sotto-stimati e nel rimanente 46% (19/41) erano sovra-stimati [8].

Inoltre, anche se sono completati nel 95% delle volte, i risultati di fase I vengono pubblicati solo nel 17% dei casi, mentre le altre fasi sono solitamente completate nell’81% delle volte e pubblicate solo nel 43% dei casi [9].

Non a caso, su 670 decessi avvenuti durante le fasi cliniche in India nel 2010, solo 25 sono stati accettati dagli sponsor come correlati ai trial clinici [10].

Un caso famoso di effetto avverso in fase I è quello del TGN1412, un farmaco dimostrato sicuro nelle scimmie a dosi 500 volte superiori a quelle che furono quasi fatali ai 6 volontari clinici a cui fu poi somministrato, che finirono in terapia intensiva, riportando danni gravi e permanenti agli organi.

Uno studio del 2005 rivela che il 75% dei risultati di efficacia e il 64% dei risultati di danneggiamento nei trial clinici non sono mai riportati su alcuna pubblicazione ufficiale. La percentuale media di risultati di efficacia non completamente segnalati per trial clinico è stata del 42%. Per i risultati di danneggiamenti, la percentuale media per ogni prova è stata del 50%. Inoltre, di 232 trial che hanno definito i propri risultati “primari” nelle loro pubblicazioni, 83 (36%) ne hanno presentato almeno uno che è stato riportato incompleto [11].

Sia in fase I che nelle fasi successive spesso non vengono riportati i risultati negativi dei trial, questo è confermato da diversi studi che adesso andremo a visionare.

Ad esempio, Rising e colleghi nel 2008 avevano cercato tutti i trial effettuati sui farmaci approvati in due anni. Nel compendio dei risultati dell’FDA, una volta che si era riusciti a trovarli, vi erano 164 trial. Quelli con esiti favorevoli avevano una probabilità di essere pubblicati su riviste accademiche 5 volte maggiore rispetto a quelli con esiti negativi. Il 47% dei risultati negativi non era incluso nei paper, e dei rimanenti, il 22% delle volte la significatività statistica cambiava, addirittura quattro dei trials con esiti negativi, una volta apparsi nella letteratura accademica, erano diventati favorevoli al farmaco [12].

Uno studio precedente, del 1990, mostra che il problema dell’”under-reporting” non è una novità, ma che affligge la ricerca da diverso tempo [13].

Melander, nel 2003, prendendo in considerazione tutti i 42 trial su cinque antidepressivi sottoposti all’autorità svedese di controllo del farmaco nell’intento di ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione, notò che gli studi che mostravano differenze significative tra l’efficacia del farmaco e il placebo avevano tre volte più probabilità di apparire come pubblicazioni singole rispetto agli studi con risultati non significativi e che molte pubblicazioni avevano ignorato i risultati delle analisi di intenzione di trattamento e avevano riportato solo le analisi più favorevoli per protocollo [14].

Uno studio del 2008 di Lee e colleghi, mostrò che tra tutte le prove, quelle con risultati statisticamente significativi avevano quasi il doppio delle probabilità di essere pubblicate rispetto a quelle senza risultati statisticamente significativi. Inoltre, fece notare che oltre la metà di tutti gli studi di supporto per i farmaci approvati dalla FDA rimangono non-pubblicati per almeno 5 anni dopo l’approvazione dei medicinali [15]. 

Uno studio del 2005 di Horstmann e colleghi esaminò i trial di fase I per terapie antitumorali, scoprendo che nei trial relativi a singoli agenti chemioterapici si erano verificati eventi tossici seri ma non fatali in circa il 15 per cento dei soggetti e vi erano state 58 morti. Riportiamo le loro conclusioni:

“In conclusione, l’affidamento ad una singola stima del tasso di risposta o del tasso di mortalità correlato alla tossicità per la fase 1 dei trial oncologici è fuorviante, dal momento che i tassi di risposta e la tossicità variano a seconda del tipo di prova. I potenziali partecipanti e le loro famiglie, gli oncologi, i ricercatori, i membri di comitati etici, gli esperti di etica, e altri interessati a pesare i rischi e i benefici degli studi di fase 1 e a prendere decisioni sulla loro accettabilità devono essere consapevoli della complessità e della varietà di tali prove, conoscere i dettagli circa il trial che stanno prendendo in considerazione, e valutare attentamente tutti i rilevanti rischi e benefici” [16].

In definitiva, basandoci su questi dati possiamo affermare con una certa sicurezza che nessuno effettivamente sa quante morti ci siano in fase I, ma che certamente sono maggiori di quelle riportate, che il numero delle gravi reazioni avverse ai farmaci è molto più alto di quello ufficiale riportato nelle fonti, perché le stesse sono considerevolmente sottostimate e sottoriportate, e che questo problema affligge anche le fasi cliniche successive, sebbene in misura minore.

Note:

1. van Meer PJ, Kooijman M, Gispen-de Wied CC, Moors EH, Schellekens H. The ability of animal studies to detect serious post marketing adverse events is limited. Regul Toxicol Pharmacol. 2012 Dec;64(3):345-9. doi: 10.1016/j.yrtph.2012.09.002. Epub 2012 Sep 12.
2. Earley A, Lau J, Uhlig K. Haphazard reporting of deaths in clinical trials: a review of cases of ClinicalTrials.gov records and matched publications-a cross-sectional study. BMJ Open. 2013 Jan 18;3(1). pii: e001963. doi: 10.1136/bmjopen-2012-001963. Print 2013.
3. Prayle A.P., Hurley M.N., Smyth A.R. Compliance with mandatory reporting of clinical trial results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study. BMJ 2012;344:d7373
4. Ross JS, Tse T, Zarin DA, Hui X, Zhou L, Krumholz HM. Publication of NIH funded trials registered in ClinicalTrials.gov: cross sectional analysis. BMJ2012;344:d7292.
5. Hazell L, Shakir SA. Under-reporting of adverse drug reactions : a systematic review. Drug Saf. 2006;29(5):385-96.
6. Scott HD, Rosenbaum SE, Waters WJ, Colt AM, Andrews LG, Juergens JP, Faich GA. Rhode Island physicians’ recognition and reporting of adverse drug reactions. R I Med J. 1987 Jul; 70(7):311-6.
7. Rogers AS, Israel E, Smith CR, Levine D, McBean AM, Valente C, Faich G. Physician knowledge, attitudes, and behavior related to reporting adverse drug events. Arch Intern Med. 1988 Jul;148(7):1596-600.
8. Hart B, Lundh A, Bero L. Effect of reporting bias on meta-analyses of drug trials: reanalysis of meta-analyses. BMJ 2012;344:d7202.
9. Decullier E, Chan A-W, Chapuis F (2009) Inadequate Dissemination of Phase I Trials: A Retrospective Cohort Study. PLoS Med 6(2): e1000034. doi:10.1371/journal.pmed.1000034
10. Amar Jesani – Indian Journal Medical Ethics. Clinical trials in Developing Countries : Do patients benefit from the highest ethical principles? European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations 2012
11. Chan AW, Altman DG. Identifying outcome reporting bias in randomised trials on PubMed: review of publications and survey of authors. BMJ. 2005 Apr 2;330(7494):753. Epub 2005 Jan 28.
12. Rising K, Bacchetti P, Bero L (2008) Reporting Bias in Drug Trials Submitted to the Food and Drug Administration: Review of Publication and Presentation. PLoS Med 5(11): e217. doi:10.1371/journal.pmed.0050217
13. Chalmers I. Underreporting research is scientific misconduct. JAMA. 1990 Mar 9;263(10):1405-8.
14. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann B. Evidence b(i)ased medicine—selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ 2003;326:1171
15. Lee K, Bacchetti P, Sim I (2008) Publication of Clinical Trials Supporting Successful New Drug Applications: A Literature Analysis. PLoS Med 5(9): e191. doi:10.1371/journal.pmed.0050191.
16. Horstmann E, McCabe MS, Grochow L, Yamamoto S, Rubinstein L, Budd T, Shoemaker D, Emanuel EJ, Grady C. Risks and benefits of phase 1 oncology trials, 1991 through 2002. N Engl J Med. 2005 Mar 3;352(9):895-904.

faseI 

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