Epilessia “in a dish”

[Liu Y, Lopez-Santiago LF, Yuan Y, Jones JM, Zhang H, O’Malley HA, Patino GA, O’Brien JE, Rusconi R, Gupta A, Thompson RC, Natowicz MR, Meisler MH, Isom LL, Parent JM. Dravet syndrome patient-derived neurons suggest a novel epilepsy mechanism. Ann Neurol. 2013 Mar 21. doi: 10.1002/ana.23897.]

Making induced neurons

Abstract:

Obiettivo:
Le canalopatie neuronali provocano disturbi cerebrali, tra cui l’epilessia, l’emicrania e l’atassia. Nonostante lo sviluppo di modelli murini, i meccanismi fisiopatologici per questi disturbi restano incerti. Una canalopatia particolarmente devastante è la sindrome di Dravet (DS), una grave epilessia infantile in genere causata da mutazioni de novo dominanti nel gene SCN1A che codifica i canali voltaggio-dipendenti del sodio Nav1.1. L’espressione eterologa di canali mutanti suggerisce una perdita di funzione, sollevando la questione di come la perdita dei canali del sodio sottostanti ai potenziali d’azione produca ipereccitabilità. Studi sul modello del topo suggeriscono che la diminuita funzione di Nav1.1 negli interneuroni provochi disinibizione. Il nostro obiettivo è di determinare come SCN1A mutante colpisca i neuroni umani utilizzando il metodo delle cellule staminali pluripotenti indotte (IPSC) per generare neuroni paziente-specifici.

Metodi:
Qui ricaviamo neuroni simil-prosencefalo a forma piramidale e bipolare da 2 soggetti DS e 3 controlli umani dalla riprogrammazione delle iPSC di fibroblasti . I neuroni DS e di iPSC di controllo sono confrontati utilizzando registrazioni di patch clamp di cellule intere. La densità di corrente del sodio e l’intrinseca eccitabilità neuronale sono esaminate.

Risultati:
Progenitori neurali da DS e iPSCs umane di controllo mostrano un’identità del prosencefalo e si differenziano in neuroni a forma bipolare e piramidale. I neuroni derivanti da pazienti DS mostrano maggiori correnti di sodio in entrambi i neuroni a forma bipolare e piramidale. Coerentemente con maggiori correnti di sodio, entrambi i tipi di neuroni derivati ​​da pazienti mostrano una spontanea rottura e altre prove di ipereccitabilità. I trascrizioni del canale del sodio non sono elevati, in linea con un meccanismo post-traduzionale.

Interpretazione:
Questi dati dimostrano che i neuroni derivati da iPSC paziente-specifiche dell’epilessia sono utili per modellare iperattività simile all’epilessia. I nostri risultati rivelano un meccanismo di epilessia cellula-autonoma precedentemente non riconosciuto potenzialmente alla base della DS, e offrono una piattaforma per lo screening di nuove terapie antiepilettiche.

Da University of Michigan Health System:

Le nuove scoperte si differenziano da quello che altri scienziati hanno visto nei topi – dimostrando l’importanza di studiare le cellule ottenute da pazienti con epilessia umana.

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