Ricerca Traslazionale e Modelli Animali alla Luce dell’Evoluzione

Modelli animali ed esseri umani nella scienza traslazionale del XXI secolo… siamo veramente così simili?

Animali come topi, ratti, conigli, cani, gatti, scimmie, ed altri, sono ampiamente utilizzati come surrogati per gli esseri umani nella ricerca medica fondamentale. Ciò comporta disordini negli animali creati da agenti chimici, mezzi chirurgici o manipolazioni genetiche, con lo scopo di mimare aspetti selezionati di malattie ed invalidità umane, pertanto, gli animali utilizzati nelle procedure sperimentali vengono appunto definiti ”modelli”.
Ci sono due grandi incertezze circa l’utilizzo di ”modelli animali” onde comprendere le malattie umane. In primo luogo, vi sono significative differenze di specie nell’ anatomia, nel metabolismo, nella fisiologia o nella farmacologia, causate da sottostanti variazioni genetiche, anche nei geni regolatori. Ciò significa che anche differenze molecolari minori possono essere amplificate quando estrapolate per le cellule, gli organi o i livelli di specie. Queste variazioni tra specie possono, e lo fanno, confondere regolarmente le traduzioni dei risultati dagli animali da laboratorio agli esseri umani.
Ad esempio, i topi, insieme ai ratti, sono la specie più comunemente utilizzata nella ricerca biomedica. 
Con gli esseri umani i topi hanno poco più del 90% di pool genetico in comune.
Tuttavia ci sono almeno 67 discrepanze note nelle funzioni immunologiche tra topi ed uomo, e la cosa non deve sorprendere, dal momento che le nostre specie si divisero tra i 65 ed i 75 milioni di anni fa più o meno [1] [2], seguendo traiettorie evolutive differenti.
La biochimica fornisce innumerevoli esempi di somiglianze e differenze tra specie, di cui uno dei più istruttivi è la struttura del citocromo P-450S. Il citocromo P-450S sembra essersi evoluto da un singolo gene ancestrale per un periodo di 1,36 miliardi di anni. Fino ad oggi, almeno 14 famiglie di geni P-450 sono state identificate nei mammiferi [3]. Sebbene tutti i membri di questa superfamiglia possiedono regioni altamente conservate della sequenza amminoacidica, esistono notevoli differenze nelle sequenze primarie attraverso le specie. Anche piccoli cambiamenti nelle sequenze amminoacidiche possono dare origine a profonde differenze di specificità di substrato [4].
Queste varianti possono implicare, e a dire il vero accade piuttosto frequentemente, una divergenza di risposte tra modelli animali ed esseri umani in funzione all’azione esercitata da una determinata molecola.
La letteratura scientifica è piena di esempi di terapie che hanno funzionano bene negli animali, ma hanno poi fallito nel fornire un’efficacia simile negli esseri umani [5] [6] [7] [8] [9].
Ci sono molti casi in cui risultati sperimentali differiscono addirittura anche tra ratti e topi, le due specie più utilizzate maggiormente in laboratorio [10] [11] strettamente imparentate tra loro ed i cui percorsi evolutivi si sono separati tra i 12 ed i 24 milioni di anni fa.
Una seconda causa di incertezza riguardo i modelli animali è la natura della condizioni inflitte su di loro. Gli scienziati sanno bene che la malattia studiata negli animali non riflette mai fedelmente tutti gli aspetti complessi delle condizioni cliniche osservate negli esseri umani, questa viene riconosciuta come una delle ragioni principali di logoramento delle strategie sperimentali elaborate [12].
Vi sono differenze specie-specifiche nell’assorbimento, nella distribuzione, nel metabolismo, nell’escrezione e nella tossicità (ADMET) dei vari farmaci provati negli animali e, successivamente, negli esseri umani [13] [31].
La farmacocinetica, ossia l’effetto che l’organismo ha sul farmaco, è tra le ragioni principali per cui molti candidati farmaci falliscono nel passaggio dagli animali agli umani [14].
Oggi, il tasso di insuccessi registrato nello sviluppo farmacologico si attesta al 95% di tutti i candidati nuovi farmaci [15] [16], ovvero su 100 nuove molecole testate con successo su animali nelle fasi precliniche sperimentali ben 95 non si traducono nelle fasi cliniche su esseri umani, per ragioni legate ad inefficacia, inutilità (il composto potrebbe sortire minore efficacia terapeutica di altri già presenti sul mercato) o tossicità.
Dei restanti 5 nuovi farmaci che riescono a raggiungere il mercato, il 51% manifesta gravi reazioni avverse (ADRs) in una popolazione umana eterogenea [17], gravi eventi avversi che non si erano manifestati negli animali in laboratorio, nonostante a questi vengano somministrati elevati dosaggi e per lunghi periodi di tempo proprio allo scopo di far emergere eventuali effetti collaterali [18].
Quindi questo significa, in ultima analisi, che su 100 nuovi farmaci provati con positività di risultato su animali, 97-98 si rivelano inutili, inefficaci o tossici per gli esseri umani.
A titolo esemplificativo del contributo fornito dai ”modelli animali” al progresso fatto in decenni e decenni di sperimentazione in laboratorio, basti pensare ai risultati ottenuti nel tentativo di sintetizzare un vaccino efficace contro l’AIDS ad esempio.
Almeno 85 vaccini sperimentali hanno protetto i primati non umani dal virus dell’HIV (che è l’agente eziologico che comporta poi la malattia dell’AIDS), tutti quanti hanno fallito in oltre 100 trial clinici negli esseri umani [19].
Anche se domani stesso una cura efficace contro l’HIV dovesse essere realizzata, il valore predittivo offerto dai ”modelli animali” si attesterebbe in questo caso intorno ad uno 0.01 [20].
Oltre 150 farmaci sperimentali contro la sepsi sono stati testati con positività di risultato negli animali per diversi anni, nessuno di essi si è tradotto clinicamente negli esseri umani [21].
Stessa cosa per i trattamenti neuroprotettivi: più di 500 hanno dimostrato efficacia negli animali, nemmeno uno ha funzionato nell’uomo…nemmeno uno su 500 [22].
Per quanto riguarda il cancro, nonostante interi decenni di ricerca e fiumi di denaro pubblico e privato investiti, le percentuali di riferimento tra la popolazione affetta da neoplasie sono rimaste pressochè invariate da oltre 40 anni ed anzi si prevede, purtroppo, un’ulteriore incremento dei tassi [23] [24] [25], attestando di fatto l’effimero contributo fornito dai ”modelli animali” nello sviluppo di cure efficienti, una consapevolezza diffusa anche e soprattutto tra i membri della comunità scientifica [26] [27] [28].

Le voci dell’industria farmaceutica: ”gli animali non sono predittivi”

Già nel 2004, in un’intervista su Fortune, il Dr Homer Pearce, Direttore di Ricerca presso il noto colosso farmaceutico ”Eli Lilly”, dichiarava l’inconsistenza del valore fornito dai modelli murini, il modello di cancro umano più utilizzato nella ricerca, rappresentando chiaramente la diffusa frustrazione che serpeggia da tempo tra gli addetti ai lavori: ”I modelli murini sono dolorosamente inadeguati. Se considerate i milioni e milioni e milioni di topi che siamo riusciti a curare, e li confrontate con il successo relativo, o meglio l’insuccesso, che abbiamo ottenuto a livello clinico nel trattamento del cancro metastatico…capirete che per forza ci dev’essere qualcosa di sbagliato con quei modelli” [29].

Anche i ricercatori di altre due importanti aziende farmaceutiche, la Novartis e la F. Hoffmann – La Roche, hanno di recente affermato sul BMC NeuroScience: ”La traduzione da modelli animali in vivo (in genere roditori) è stata scarsa, nonostante i molti anni di ricerca e di sforzo. Ci sono molte ragioni per questo, compresa la differenza insita nella biologia tra roditori ed esseri umani, in particolare in materia di funzioni cognitive superiori” [30].

Scienziati della Merck, altro grande colosso del farmaco, hanno illustrato chiaramente, oltre alle analogie che è possibile ravvisare, anche le significative differenze tra animali ed um
ani, tali da non permettere una corretta traslazione, nei seguenti campi:
– Differenze tra specie nel metabolismo
– Tossicità specie- e tessuto-specifica
– Stereoselettività e tossicità
”Alcune specie di animali da esperimento hanno tali meccanismi unici di sviluppare tossicità che l’estrapolazione di tali valutazioni di tossicità per la situazione umana sarebbe fraudolenta […] Questi esempi dimostrano chiaramente che l’estrapolazione del metabolismo dei farmaci dall’animale all’uomo è molto difficile, se non impossibile, sia negli aspetti qualitativi che quantitativi” [31]

Alan Oliff, ex Direttore esecutivo per la ricerca sul cancro presso la Merck Research Laboratories di West Point, Pennsylvania, U.S.A., ha affermato nel 1997: “Il problema fondamentale nella scoperta di nuovi farmaci per il cancro è che i sistemi di modello animale non sono predittivi per niente” [32].

Questa invece è la considerazione in merito del Dr Elias Zerhouni, dal 2002 al 2008 Direttore degli US NIH (la più importante istituzione degli Stati Uniti d’America in fatto di ricerca biomedica), attuale responsabile del settore Ricerca e Sviluppo presso l’azienda farmaceutica Sanofi-Aventis: ”Ci siamo allontanati dallo studiare le malattie umane negli esseri umani, ci siamo cascati tutti, me compreso. Con la possibilità di attivare o mettere fuori uso qualsiasi gene in un topo, che ‘non ci può citare in giudizio’. Il problema è che non ha funzionato, ed è il momento di smettere di girare intorno al problema […] Abbiamo bisogno di rifocalizzare e adattare nuove metodologie per l’uso nell’uomo onde comprendere la biologia delle malattie negli esseri umani” [33].

Gli fa eco l’attuale Direttore degli US NIH, il Dr. Francis Collins, già responsabile del ”Progetto Genoma Umano”: ”La tossicità di un farmaco è una delle ragioni più comuni per cui composti promettenti falliscono. Ma i test sugli animali, l’usuale metodo di controllo di un farmaco prima che venga provato su esseri umani, possono essere fuorvianti. Circa la metà dei farmaci che funzionano negli animali può rivelarsi tossica per le persone. Ed alcuni farmaci possono in effetti funzionare bene nelle persone, anche se non riescono negli animali, il che significa che farmaci potenzialmente importanti potrebbero essere respinti” [34].

Chiaramente, alla luce di quanto sopra detto, appare più che comprensibile la sempre più diffusa consapevolezza tra gli addetti ai lavori della comunità scientifica riguardo alla verosimilmente scarsa traduzione di risultati clinicamente utili per gli esseri umani derivanti dai test preclinici su animali. [35]

Fonti:

[1] [Mestas J, Hughes CCV, Of Mice and Not Men: Differences between Mouse and Human Immunology, The Journal of Immunology, March 1, 2004 –http://www.jimmunol.org/content/172/5/2731.full]

[2] [Brady CA, OF MICE AND MEN: the potential of high-resolution human immune cell assays to aid the pre-clinical to clinical transition of drug development projects, Drug Discovery World, winter 2008/09 – http://ddw.net-genie.co.uk/enabling_technologies/261930/of_mice_and_men.html]

[3] [Nelson DR et al., (1996) P450 superfamily, update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature. Pharmacogenetics 6:1–42 –http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8845856?dopt=Abstract]

[4] [Lindberg L. P., Negishi M. (1989) Alternation of mouse cytochrome P450coh substrate specificity by mutation of a single amino-acid residue. Nature (Lond.) 339:632–634 –http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2733794?dopt=Abstract]

[5] [Jim Schnabel, Neuroscience: Standard Model. Questions raised about the use of ‘ALS mice’ are prompting a broad reappraisal of the way that drugs are tested in animal models of neurodegenerative disease. Nature, Vol 454,682-685 (2008) / doi:10.1038/454682a –http://www.nature.com/news/2008/080807/full/454682a.html]

[6] [Gordon PH et al. 2007, Efficacy of minocycline in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a phase III randomised trial, The Lancet Neurology, Volume 6, Issue 12, Pages 1045 – 1053, December 2007, doi:10.1016/S1474-4422(07)70270-3 –http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474442207702703/abstract]

[7] [Doody RS, Rama R, Farlow M, et al. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer’s disease, N Engl J Med. 2013;369:341-350 –http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1210951]

[Imbimbo BP, Peretto I, Semagacestat, a gamma-secretase inhibitor for the potential treatment of Alzheimer’s disease, Curr Opin Investig Drugs, 2009 Jul;10(7):721-30 –http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19579178]

[8] [Bhogal N, Combes R, (2006), TGN1412: time to change the paradigm for the testing of new pharmaceuticals, ATLA 34, 225-239 – http://www.frame.org.uk/atla_article.php?art_id=35&pdf=true]

[9] [Gawrylewsky A, The Trouble With Animal Models – Why did human trials fail? – The Scientist, July 2007 – http://www.the-scientist.com/?articles.view%2FarticleNo%2F25184%2Ftitle%2FThe-Trouble-with-Animal-Models%2F

[Feuerstein GZ et al., Missing steps in the STAIR case: a Translational Medicine perspective on the development of NXY-059 for treatment of acute ischemic stroke, J Cereb Blood Flow Metab. 2008 Jan;28(1):217-9. Epub 2007 Jun 20 –http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17579658]

[Shuaib A et al., NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke, N Engl J Med. 2007 Aug 9;357(6):562-71 –http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa070240]

[10] [Boutros PC, Yan R, Moffat ID, Pohjanvirtar R & Okey AB (2008), Transcriptomic responses to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in liver: Comparison of rat and mouse, BMC Genomics 9:419. doi:10.1186/1471-2164-9-419 – http://www.biomedcentral.com/1471-2164/9/419]

[11] [Rosenberg GA, Estrada EY & Mobashery S (2007), Effect of synthetic matrix metalloproteinase inhibitors on lipopolysaccharide-induced blood-brain barrier opening in rodents: Differences in response based on strains and solvents. Brain Research 1133:186-192 –http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1861831/]

[12] [Perel et al., Comparison of treatment effects between animal experiments and clinical trials: systematic review, BMJ. 2007 Jan 27;334(7586):197. Epub 2006 Dec 15 –http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1781970/]

[13] [Greek R, Hansen L, Questions regarding the predictive value of one evolved complex adaptive system for a second: Exemplified by the SOD1 mouse, Prog Biophys Mol Biol. 2013 Jun 20. pii: S0079-6107(13)00053-9. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2013.06.002 –http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0079610713000539]

[14] [Seymour M, The best model for humans is human — how to accelerate early drug development safely, Altern Lab Anim. 2009 Sep;37 Suppl 1:61-5 –http://www.frame.org.uk/atla_article.php?art_id=1205&abstract=true]

[15] [Hartung T, Food for Thought: Look Back in Anger – What Clinical Studies Tell Us About Preclinical Work, Altex 30, 3/13, 2013 – http://altweb.jhsph.edu/altex/30_3/FFTHartung.pdf]

[16] [Arrowsmith J, A decade of change, Nature Reviews Drug Discovery 11, 17-18 (January 2012) | doi:10.1038/nrd3630 –http://www.nature.com/nrd/journal/v11/n1/full/nrd3630.html?WT.ec_id=NRD-201201]

[17] [Moore T.J., Psaty BM. e Furberg CD. Time to act on drug safety. JAMA, 279: 1571-1573, 1998 –http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=187529]

[18] ”Di 93 gravi reazioni avverse legate a 43 farmaci, solo il 19% di esse sono state identificate negli studi su animali come risultato di vero positivo, il che suggerisce che i dati ottenuti dagli studi su animali hanno un valore limitato nell’attività di farmacovigilanza.”
[The ability of animal studies to detect serious post marketing adverse events is limited, Peter J.K. van Meera, Marlous Kooijmanb, Christine C. Gispen-de Wiedc, Ellen H.M. Moorsb, Huub Schellekensa, Regulatory Toxicology and Pharmacology Volume 64, Issue 3, December 2012, Pages 345–349 –http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323001200181X]

[19] [Bailey, J. (2005). Non-human primates in medical
research and drug development: a critical review. Biogenic Amines 19, 235–255 –http://www.safermedicines.org/pdfs/reportbiogenic.pdf]

[Bailey J (2008), An assessment of the role of chimpanzees in AIDS vaccines research, ATLA 36:381-428 –http://cms.neavs.org/docs/Chimps_AIDS_research_J._Bailey.pdf]

[Buckland, G (2008), Replacing primates in the search for an AIDS vaccine. In: Replacing Primates in Medical Research: An expert report by the Dr Hadwen Trust, FRAME and Advocates for Animals –http://www.frame.org.uk/dynamic_files/foa_replacingprimates.pdf]

[20] [Greek R, Menache A, Systematic Reviews of Animal Models: Methodology versus Epistemology, Int J Med Sci 2013; 10(3):206-221. doi:10.7150/ijms.5529 –http://www.medsci.org/v10p0206.htm]

[21] [Genomic responses in mouse models poorly mimic human inflammatory diseases, Seok et al 2013, PNAS, Febuary 26, 2013, vol. 110 no. 9 3507-3512, doi:10.1073/pnas.1222878110 – http://www.pnas.org/content/110/9/3507.full.pdf+html]

[22] [Van der Worp HB, Howells DW, Sena ES, Porritt MJ, Rewell S, O’Collins V, Macleod MR (2010) Can animal models of disease reliably inform human studies? PLoS Med 7(3):e1000245 –http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.1000245]

[23] ”Il successo nell’iniziativa di finanziamento federale della scoperta del farmaco ha avuto una storia movimentata. Ad esempio, mentre nel 1971 il National Cancer Act ha dato al National Cancer Institute uno statuto per curare il cancro, l’incidenza di questa malattia negli Stati Uniti rimane la più alta del mondo, con un tasso di mortalità che è rimasto invariato per oltre 50 anni (193,9 per 100.000 nel 1950 contro 193,4 per 100.000 nel 2002). Questa mancanza di progressi è sia sorprendente che deludente considerati i miliardi di dollari spesi nel corso degli ultimi 40 anni per migliorare le opzioni di trattamento, riducendo i comportamenti correlati al cancro, come il fumo, ed aumentando gli sforzi nella diagnosi precoce (Aggarwal, Danda, Shan Gupta, & Gehlot, 2009). Molti sono ormai prossimi alla realizzazione che, come in altre aree terapeutiche, la più grande limitazione per l’identificazione di nuovi farmaci per il trattamento del cancro sono le carenze nei modelli animali impiegati per testare NCEs [nuove entità chimiche, note anche come nuove entità molecolari o NME ] (Aggarwal et al., 2009) […] Un ostacolo importante nell’impresa della medicina traslazionale è il fatto che molti modelli preclinici animali di malattia hanno generale mancanza di valore predittivo rispetto alla condizione umana sotto studio. Infatti, i falsi positivi che derivano dalla presente generazione di test sugli animali sono una delle principali cause di logoramento delle NCE nel clinico sia a causa della mancanza di efficacia sia per la comparsa di inaccettabili effetti collaterali che non sono stati rilevati nel preclinico [su animali]. Mentre ci sono notevoli, sia pure retrospettive, eccezioni (Zambrowicz & Sands, 2003), questa debolezza nel processo convenzionale di scoperta del farmaco non è stata risolta con l’uso di animali transgenici che a loro volta contribuiscono ad una confusione aggiuntiva che complica ulteriormente l’interpretazione dei dati”
[Enna SJ, Williams M. Defining the role of pharmacology in the emerging world of translational research. Adv Pharmacol. 2009;57:1-30 –http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20230758]

[24] [Aggarwal et al., Molecular targets of nutraceuticals derived from dietary spices: potential role in suppression of inflammation and tumorigenesis, Exp Biol Med (Maywood). 2009 Aug;234(8):825-49. doi: 10.3181/0902-MR-78. Epub 2009 Jun 2 – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19491364]

[25] [Williams SA, Anderson WC, Santaguida MT, Dylla SJ, Patient-derived xenografts, the cancer stem cell paradigm, and cancer pathobiology in the 21st century, Nature, Laboratory Investigation (2013) 93, 970–982; doi:10.1038/labinvest.2013.92; published online 5 August 2013 –http://www.nature.com/labinvest/journal/v93/n9/full/labinvest201392a.html]

[26] ”Uno dei modelli sperimentali del cancro umano più frequentemente usato è prendere cellule tumorali umane che vengono messe in coltura su una piastra di petri, metterle in un topo, un topo immunocompromesso, permettere ad esse di formare un tumore, e quindi esporre lo xenotrapianto che ne risulta a vari tipi di medicinali che potrebbero essere utili nella cura delle persone. Questi sono chiamati modelli preclinici. Ed è ben noto da più di un decennio, forse da vent’anni, che molti di questi modelli preclinici del cancro umano hanno pochissimo potere predittivo in termini della risposta degli esseri umani, cioè dei veri tumori umani nei pazienti. Malgrado le somiglianze genetiche e del sistema degli organi tra un topo nudo e un uomo in camice bianco, le due specie hanno differenze chiave in fisiologia, architettura dei tessuti, tempi del metabolismo, funzione del sistema immunitario, sistema di segnalazione molecolare eccetera. Quindi i tumori che sorgono in ognuno, per uno stesso valore dell’interruttore genetico, sono vastamente diversi. Un problema fondamentale che dev’essere risolto nell’intero sforzo della ricerca sul cancro, in termini di terapie, è che i modelli preclinici del cancro umano, in gran parte, sono del tutto inadeguati. Sebbene le industrie farmaceutiche riconoscano con chiarezza il problema, non vi hanno però rimediato. E sarebbe meglio che lo facessero, se non altro perché ogni anno le industrie farmaceutiche sprecano centinaia di milioni di dollari usando questi modelli.” 
[Prof. Robert Weinberg, Professore di biologia al ”MIT” – Massachusetts Institute of Technology – una delle più importanti università di ricerca del mondo, con sede a Cambridge, nel Massachusetts, U.S.A. , e vincitore della Medaglia Nazionale per la Scienza grazie alla sua scoperta del primo oncogene umano e del primo gene soppressore del tumore, Fortune, March 22, 2004, Why We’re Losing The War On Cancer – And how to win it –http://money.cnn.com/magazines/fortune/fortune_archive/2004/03/22/365076/index.htm] – [Weinber RA, Rangarajan A, Comparative biology of m
ouse versus human cells: modelling human cancer in mice, Nature Reviews Cancer 3, 952-959 (December 2003) | doi:10.1038/nrc1235 –http://www.nature.com/nrc/journal/v3/n12/abs/nrc1235.html]

[27] ”Infatti, poichè i farmaci oncologici hanno un tasso di successo di solo il 5%, è chiaro che i modelli animali sono solo marginalmente efficaci.”
[M.B. Esch, T.L. King and M.L. Shuler, The Role of Body-on-a-Chip Devices in Drug and Toxicity Studies, Annu. Rev. Biomed. Eng. 2011. 13:55–72 (doi:10.1146/annurev-bioeng-071910-124629)2010,http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-bioeng-071910-124629?journalCode=bioeng]

[28] ”Il cambiamento è necessario. Trenta anni di esperienza con xenotrapianti sottocutanei, tumori umani impiantati sotto la pelle del topo, hanno soddisfatto pochi perché così tanti farmaci che curano il cancro in questi topi non riescono ad aiutare gli esseri umani. Nel 2004 un’analisi sul Journal of American Medical Association (JAMA) ha dimostrato che solo il 3,8% dei pazienti in fase I di sperimentazione di un farmaco anticancro tra il 1991 e il 2002, ha raggiunto una risposta clinica obiettiva e il tasso di risposta è in declino. Quasi tutti i farmaci provati negli esseri umani lavorano male rispetto agli xenotrapianti sottocutanei nei topi. “Quanti altri dati negativi volete? E’ veramente molto deprimente.” ”
[Realistic Rodents? Debate Grows Over New Mouse Models of Cancer, Journal of the National Cancer Institute, Vol. 98, No. 17, September 6 –http://jnci.oxfordjournals.org/content/98/17/1176.full.pdf]

”Modelli di topo che utilizzano trapianti di cancro umano non hanno avuto una grande esperienza di prevedere risposte umane nel trattamento clinico. E’ stato stimato che i farmaci contro il cancro che entrano nei test clinici hanno un tasso del 95% di non riuscire a rendere nel mercato, rispetto al tasso di guasto dell’ 89% per tutte le altre terapie.[…] Infatti:”Abbiamo avuto un sacco di modelli che non erano predittivi (topi transgenici), che erano [in realtà] gravemente fuorvianti” […] Nel 2001, i ricercatori dell’ NCI hanno esaminato i dati provenienti da xenotrapianti (topi immunocompromessi che hanno ricevuto l’innesto di un tumore umano) trattati con 39 farmaci anticancro, che avevano già completato con successo gli studi di Fase II negli esseri umani. Solo uno dei modelli di xenotrapianto ha mostrato una risposta simile al farmaco per il cancro come quella dei pazienti che lo avevano ricevuto.”
[Building a Better Mouse, The Scientist, April 1, 2010 –http://www.the-scientist.com/?articles.view%2FarticleNo%2F28860%2Ftitle%2FBuilding-a-Better-Mouse%2FflagPost%2F48454%2F]

[29] [Dr. Homer Pearce, ex direttore di ricerca e di indagine clinica presso il noto colosso farmaceutico ”Eli Lilly” ed attuale consulente di ricerca della stessa azienda, Fortune, March 22, 2004, Why We’re Losing The War On Cancer – And how to win it – http://money.cnn.com/magazines/fortune/fortune_archive/2004/03/22/365076/index.htm]

[30] [Lazic SE, Essioux L, Improving basic and translational science by accounting for litter-to-litter variation in animal models, BMC Neuroscience 2013, 14:37 –http://www.biomedcentral.com/1471-2202/14/37]

[31] [Lin J.F., Lu A.Y.H., Role of Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Discovery and Development, Pharmacological Reviews December 1, 1997 vol. 49 no. 4 403-449 – http://intl.pharmrev.org/content/49/4/403.full]

[32] [Gura T. Cancer Models: Systems for identifying new drugs are often faulty. Science. 1997 Nov 7;278(5340):1041-2 –http://www.sciencemag.org/content/278/5340/1041.summary]

[33] [Dr Elias Zerhouni, dal 2002 al 2008 Direttore degli US NIH, attuale responsabile del settore Ricerca e Sviluppo presso il noto colosso farmaceutico Sanofi-Aventis –http://nihrecord.od.nih.gov/newsletters/2013/06_21_2013/story1.htm; Curriculum del Dr Zerhouni:http://en.wikipedia.org/wiki/Elias_Zerhouni]

[34] [Dr. Francis Collins, Director of the National Institutes of Health (NIH), U.S. to develop chip that tests if a drug is toxic. Reuters, October 6, 2011 –http://www.reuters.com/article/2011/09/16/us-drugs-chip-idUSTRE78F5KX20110916]

[35] ”Solo circa un terzo delle più citate ricerche sugli animali si è tradotto a livello di studi randomizzati su umani. Questo tasso di traduzione è inferiore al 44% del recentemente stimato tasso di replica per gli studi umani più c
itati. Infine, traduzioni povere di studi su animali, anche quelli di alta qualità, dovrebbero essere attese da coloro che svolgono attività di ricerca clinica.”
[Hackam & Redelmeier, Translation of research evidence from animals to humans, JAMA 2006; 296(14): 1731-2 –http://www.animalexperiments.info/resources/Studies/Human-healthcare/Highly-cited-studies.-Hackam-et-al-2006./Translation-Hackam-et-al-2006-JAMA.pdf]

[A.L.]

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