Tossicità dei farmaci e modelli animali

[Li AP. Accurate prediction of human drug toxicity: a major challenge in drug development. Chem Biol Interact. 2004 Nov 1;150(1):3-7.]

Full Text:
http://mx1.admetgroup.com/CBI_Major_Challenge.pdf

Abstract:

“Nel corso degli ultimi decenni, un certo numero di farmaci è stato ritirato o ha richiesto un’etichettatura speciale a causa di effetti avversi osservati dopo la commercializzazione. Le differenze di specie nella tossicità dei farmaci nei test preclinici di sicurezza e la mancanza di biomarcatori sensibili e una popolazione non rappresentativa dei pazienti negli studi clinici sono le probabili ragioni dei fallimenti nel predire la tossicità umana ai farmaci. Si propone che la tossicologia dovrebbe evolvere da pratica empirica a disciplina investigativa. La previsione accurata della tossicità umana ai farmaci richiede risorse e tempo da spendere nel definire chiaramente i percorsi tossici chiave e i corrispondenti fattori di rischio, che si spera, saranno compensati dai vantaggi di una minore percentuale di fallimenti clinici dovuti alla tossicità e una frequenza ridotta di ritiro dal mercato a causa di inaccettabili effetti avversi ai farmaci.”

Nel testo:

Ragioni del fallimento nel predire la tossicità umana ai farmaci:

Una chiara comprensione dei motivi per il fallimento nel prevedere la tossicità umana ai farmaci è il primo passo per lo sviluppo di un approccio migliore. Una revisione del metodo standard per lo sviluppo di farmaci produce indizi sul motivo per cui la tossicità umana ai farmaci non è sempre prevista con precisione (tabella 3). La sicurezza dei farmaci è inizialmente valutata preclinicamente su animali da laboratorio, in genere in tre specie di animali come topo, ratto e cane. I risultati preclinici degli studi di sicurezza sono presentati alla US Food and Drug Administration (FDA) per il riconoscimento dello status di Investigative New Drug (IND) per le successive prove cliniche su soggetti umani.
Questo approccio standard sembra essere adeguato-la tossicità viene prima definita in tre specie di animali seguiti da prove umane. I farmaci con tossicità inaccettabile verso entrambi gli animali da laboratorio e gli esseri umani dovrebbero essere rilevati dagli studi preclinici di sicurezza. I farmaci con tossicità solo negli esseri umani e non in animali non umani dovrebbero essere rilevati negli studi clinici. Tuttavia, questo approccio ha diverse falle:

 

1. Gli studi condotti su animali da laboratorio non riflettono sempre la tossicità umana ai farmaci a causa delle differenze specie-specie:

a. I meccanismi tossici e disintossicanti possono essere diversi tra gli animali da laboratorio e gli esseri umani.
Un farmaco può essere non tossico per animali da laboratorio e tossico per l’uomo se, per esempio, la tossicità è dovuta a un metabolita umano-specifico, o se il meccanismo disintossicante nel ratto è assente nell’uomo. Che gli animali e gli esseri umani abbiano diversi enzimi del metabolismo dei farmaci è un fenomeno ben noto. Una differenza drammatica tra ratto e uomo nel metabolismo dei farmaci è dimostrata dal metabolismo della cumarina, un anticoagulante. Il metabolita umano, 7-idrossicumarina, non è fatto dal ratto [4].

b. La sensibilità agli effetti tossici è diversa tra gli animali da laboratorio e gli esseri umani. Le differenze di specie di tossicità possono non essere dovute a differenze nel metabolismo, ma a causa della sensibilità intrinseca delle popolazioni di cellule colpite alla sostanza tossica. Un esempio è osservato con il bizelesin, un potente derivato sintetico dell’agente antitumorale CC-1065 che preferibilmente alchila e si lega al solco minore del DNA. I risultati con cellule mielopoietiche in vitro, in assenza di metabolismo epatico, riproducevano le differenze di specie nella mielosoppressione osservate in vivo, dimostrando che le cellule murine sono 1000 volte più sensibili delle cellule umane e canine [5]. I risultati di questo studio in vitro suggeriscono che, oltre a differenze di specie nel metabolismo dei farmaci, le differenze di sensibilità delle cellule bersaglio tra le specie possono anche rappresentare differenze di specie nella tossicità.

 

2. L’ipotesi che tutti i farmaci che sono tossici per gli esseri umani verrebbero rilevati negli studi clinici non può essere vera per i seguenti motivi:

a. Limitazioni con gli endpoint di tossicità. A differenza degli animali da laboratorio in cui si possono sacrificare gli animali ed esaminare i tessuti, per ragioni etiche, nei trial clinici umani si possono usare solo endpoint relativamente non invasivi per la valutazione della tossicità. Tali endpoint includono chiari segni di tossicità e di chimica clinica dei fluidi corporei che danno solo informazioni che riflettono grave tossicità acuta.

b. Limitazione del numero di individui in un studio. Il numero di pazienti coinvolti in studi clinici è significativamente più piccolo dei milioni di pazienti a cui può essere somministrato un nuovo farmaco. Gli eventi che si verificano in frequenze rare (ad esempio, la tossicità dei farmaci idiosincratica che si verifica in meno di 1 paziente su 5000 [6]) non sarebbero individuati nelle fasi I, II e III dei test clinici, ma saranno presentati dopo che il farmaco commercializzato verrà somministrato ad una grande popolazione di pazienti.

c. Mancanza di rappresentazione della vera popolazione dei pazienti. La popolazione dei pazienti a cui viene somministrato il farmaco dopo la commercializzazione può contenere individui che non possono essere rappresentati negli studi clinici. Alcune condizioni ambientali (ad esempio, i farmaci e gli alimenti co-somministrati) sono estremamente difficili da modellare negli studi clinici. Variazioni genetiche rare, fattori genetici soprattutto non ancora scoperti, possono aumentare la tossicità dei farmaci, non sono in grado di essere rappresentati negli studi clinici.

d. Alterazioni della formulazione dopo l’approvazione. Nuove formulazioni prodotte e commercializzate dopo l’approvazione iniziale possono avere un dosaggio diverso o maggiore biodisponibilità, in tal modo possono portare a reazioni avverse inattese. Questo, tuttavia, è un fattore che può essere corretto tramite vigilanza nell’etichettatura e nell’utilizzo del farmaco.

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Una risposta a “Tossicità dei farmaci e modelli animali

  1. Basterebbe usare la logica: noi non siamo topi, fine del discorso. Abbiamo lo stesso numero di geni, ma la somiglianza finisce lì. Non siamo conigli, altrimenti nelle corsie di ospedale ci sarebbero malati di mixomatosi e non di cancro. Non esiste giustificazione morale o scientifica, e i risultati si vedono.
    Grazie per questo articolo, ottimo spunto di discussione

    Mi piace

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