Differenze genetiche tra uomo e topo nella ricerca sulla distrofia muscolare

Uomini e topi: una piccola, grande differenza

Citiamo da Le Scienze:

Uomini e topi: una piccola, grande differenza

Due importanti caratteristiche di un gene chiave nello sviluppo della malattia sono presenti in quasi tutte le specie di mammiferi, uomo incluso, ma non nei topi e nei ratti

 

Uomini e topi hanno mostrato di avere differenze potenzialmente critiche, finora ignorate, in uno dei geni coinvolti nell’insorgenza della distrofia muscolare di Duchenne (DMD). A scoprirlo è stato un gruppo di ricercatori del King’s College di Londra che ne parlano in un articolo (Profound human/mouse differences in alpha-dystrobrevin isoforms: a novel syntrophin-binding site and promoter missing in mouse and rat) pubblicato sulla rivista “BMC Biology”. 

In particolare hanno scoperto che due importanti caratteristiche di un gene chiave nella DMD sono presenti in quasi tutte le specie di mammiferi, uomo incluso, ma non nei topi e nei ratti. Questo risultato mette in questione il ricorso a questi animali come modello di riferimento per lo studio della malattia. 

La scoperta è stata fatta da Roland Roberts e collaboratori nel corso sello studio della alfa-distrobrevina, una sotto-unità citoplasmatica del complesso proteico associato alla distrofina, che nella DMD è disfunzionale.

La DMD è una miopatia che provoca la perdita di massa muscolare in tutto il corpo, ma può essere anche associata a effetti neurologici che possono manifestarsi come cecità notturna, disturbi nella visione dei colori o difficoltà di apprendimento. La α-distrobrevina è espressa in modo particolarmente spiccato proprio a livello cerebrale.

“Due differenze precedentemente non notate (un interruttore genico, o promotore, e un nuovo sito di legame per la sintrofina) sono codificate dal gene per la α-distrobrevina di quasi tutti i tetrapodi, eccetto che nel topo. Riteniamo che questo riconoscimento tardivo di caratteristiche chiave di un gene che è intensamente studiato fin dalla sua scoperta 13 anni fa sia dovuto al predominio del topo quale modello animale per lo studio della DMD e alla specifica distruzione di queste parti del gene nel topo”, ha osservato Roberts. 

Dal confronto con il genoma di altri roditori, risulta che questa semplificazione del gene per la alfa-distrobrevina nel topo e nel ratto si sia verificata fra i 30 e i 40 milioni di anni fa. (gg)

Riportiamo l’abstract dell’articolo in lingua originale:

[Böhm SV, Constantinou P, Tan S, Jin H, Roberts RG. Profound human/mouse differences in alpha-dystrobrevin isoforms: a novel syntrophin-binding site and promoter missing in mouse and rat. BMC Biol. 2009 Dec 4;7:85. doi: 10.1186/1741-7007-7-85.]

Full Text: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2796648/

Abstract:

BACKGROUND:

The dystrophin glycoprotein complex is disrupted in Duchenne muscular dystrophy and many other neuromuscular diseases. The principal heterodimeric partner of dystrophin at the heart of the dystrophin glycoprotein complex in the main clinically affected tissues (skeletal muscle, heart and brain) is its distant relative, alpha-dystrobrevin. The alpha-dystrobrevin gene is subject to complex transcriptional and post-transcriptional regulation, generating a substantial range of isoforms by alternative promoter use, alternative polyadenylation and alternative splicing. The choice of isoform is understood, amongst other things, to determine the stoichiometry of syntrophins (and their ligands) in the dystrophin glycoprotein complex.

RESULTS:

We show here that, contrary to the literature, most alpha-dystrobrevin genes, including that of humans, encode three distinct syntrophin-binding sites, rather than two, resulting in a greatly enhanced isoform repertoire. We compare in detail the quantitative tissue-specific expression pattern of human and mouse alpha-dystrobrevin isoforms, and show that two major gene features (the novel syntrophin-binding site-encoding exon and the internal promoter and first exon of brain-specific isoforms alpha-dystrobrevin-4 and -5) are present in most mammals but specifically ablated in mouse and rat.

CONCLUSION:

Lineage-specific mutations in the murids mean that the mouse brain has fewer than half of the alpha-dystrobrevin isoforms found in the human brain. Our finding that there are likely to be fundamental functional differences between the alpha-dystrobrevins (and therefore the dystrophin glycoprotein complexes) of mice and humans raises questions about the current use of the mouse as the principal model animal for studying Duchenne muscular dystrophy and other related disorders, especially the neurological aspects thereof.

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