Modelli animali e predittività: scienza o dogma?

(Preso da “Critica Scientifica alla Sperimentazione Animale”)

L’utilizzo degli animali nella ricerca è un argomento molto controverso. I sostenitori della sperimentazione animale affermano che tale pratica è essenziale nello sviluppo di nuove cure e per la prevenzione delle malattie umane (Brom 2002, Festing 2004), che le maggiori conquiste della medicina sono state possibili soltanto grazie alla s.a. (Pawlik 1998), che la complessità dell’organismo umano può essere modellata soltanto dalla complessità dell’animale (Kjellmer 2002). Affermano persino che il progresso medico si fermerebbe se per qualche motivo la s.a. dovesse subire delle restrizioni o dovesse essere bandita, con conseguenza catastrofiche (Osswald 1992).

Molto frequenti sono anche gli slogan del tipo “meglio sacrificare dei topi che tuo figlio” oppure “la s.a. un giorno potrebbe salvarti la vita” o ancora le considerazioni a posteriori “se il talidomide fosse stato testato sugli animali gravidi avremmo certamente evitato il disastro”.

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Tutte queste affermazioni implicano che l’animale sia in grado di predire la risposta dell’uomo a farmaci, sostanze tossiche e malattie e che i risultati ottenuti da una specie possano essere estrapolati ad un’altra, per analogia.

Ciò viene anche talvolta dichiarato esplicitamente, come ad es. da Yamada (2007) :

The potential carcinogenic hazard of chemical agents to humans is presently based primarily on the results of long-term animal bioassays. The validity of this toxicologic approach to human risk assessment depends on two fundamental assumptions. First, the results of an animal bioassay are directly applicable to humans (interspecies extrapolation). Second, the doses used in an animal bioassay are relevant for estimating risk at known or expected human exposure levels (dose extrapolation).

E’ ragionevole aspettarsi che simili inequivocabili affermazioni ripetute da chiunque sostenga la s.a. ed avvallate anche da eminenti scienziati, siano supportate da evidenze scientifiche.

Vi sono certamente degli esempi di casi specifici in parte consistenti con tali affermazioni, per esempio nessuno vuole negare il ruolo che hanno avuto, specie in passato, gli animali nella ricerca, ad es. nell’identificazione dell’insulina o nella scoperta del potenziale d’azione. Nessuno nega che moltissimi premi nobel hanno riguardato la ricerca su animali e che questa possa in alcuni casi risultare utile ad arricchire il bagaglio dell’esperienza e della conoscenza scientifica globale. Tuttavia il fatto che le più grandi conquiste della medicina abbiano coinvolto gli animali non è condizione sufficiente a provare quanto affermato dai sostenitori della s.a., allo stesso modo di come gli altrettanto numerosi studi su animali che non hanno portato ad alcuna scoperta medica non ci autorizzano a definire la s.a. una pratica completamente inutile. Sostenere il contrario significherebbe assumere erroneamente che la probabilità (sconosciuta!) di avere una conquista medica dato l’utilizzo di animali, sia equivalente alla probabilità (molto alta!) che via sia un coinvolgimento degli animali in qualche tappa di un lavoro che ha portato ad una conquista medica. E’ evidente che si tratta di una fallacia (trasposizione del condizionale).

I modelli animali sono predittivi per l’uomo?

I test animali non sono soggetti a procedure formali di validazione, come invece avviene per i metodi non animali – in vitro ed in silico – ai fini dell’accettazione in ambito regolatorio. Quindi l’unico modo per rispondere a questa domanda è servirci di dati già in nostro possesso, affidandoci alle analisi retrospettive. Le revisioni sistematiche ci permettono di trarre preziose informazioni sull’utilità clinica degli animali nella ricerca. Possiamo confrontare i dati derivanti da diverse specie animali con i dati derivanti dall’uomo e/o indagare sulla riproducibilità e ripetibilità dei test animali. Grazie ai valori di sensibilità e specificità possiamo dedurre i valori predittivi ed i rapporti di verosimiglianza, che nell’insieme ci permettono di valutare la rilevanza di una determinata metodologia. Gli studi retrospettivi di questo tipo costituiscono una vera e propria procedura di validazione, essendo ufficialmente adottati anche da ECVAM per validare le metodologie non animali (in vitro o in silico) ai fini regolatori (Worth e Balls 2002, Worth e Zuang 2004).

Ci si aspetterebbe di reperire in letteratura una grande quantità di revisioni sistematiche che supportino la predittività e la validità dei modelli animali. In realtà invece i lavori di questo tipo sono relativamente scarsi, spesso incompleti e sono ben lungi dal giustificare le asserzioni dei sostenitori della s.a. Addirittura, alla luce delle revisioni sistematiche e dai lavori presenti attualmente in letteratura, sembrerebbe emergere l’infondatezza delle affermazioni dei sostenitori della s.a. Ciò che legittima in pieno la messa in discussione della validità del modello animale e la conseguente necessità di un’urgente revisione.

Varga et al. (2010) : “The predictive validity of an animal model can be tested by systematic examination of the data from animal model studies, and by comparing these data with reference data obtained in humans. One way of doing this would be to follow the validation process for alternative methods. […] It is precisely this type of retrospective analysis, which, in recent studies, has helped to identify inconsistencies in animal and human studies”

Hartung (2008) a proposito di predittività del modello animale in tossicologia: “A prediction is acceptable if its uncertainty is acceptable” ovvero tutto dipende dal grado di incertezza che siamo disposti a tollerare. Nello stesso articolo parla di valori di incertezza estremamente alti e conclude con una domanda provocatoria “Does this represent an acceptable uncertainty?” In un altro articolo più recente Hartung (2009) parla della totale inadeguatezza degli attuali test tossicologici condotti su animali.

Hackman e Redelmeier (2006): “We believe these findings (that only about a third of highly cited animal research translated at the level of human randomized trials) have important implications. First, patients and physicians should remain cautious about extrapolating the findings of prominent animal research to the care of human disease. Second, major opportunities for improving study design and methodological quality are available for preclinical research. Finally, poor replication of even high-quality animal studies should be expected by those who conduct clinical research.”

Shanks e Greek (2009) fanno notare come scarsi valori di concordanza tra modelli animali e riscontri clinici sull’uomo possano essere tollerati nel caso della ricerca di base e come invece siano del tutto inaccettabili quando l’animale venga utilizzato con lo scopo di predire le risposte dell’uomo, ad esempio nei test tossicologici.

Knight 2007 riporta le conclusion di 20 revisioni sistematiche riguardanti l’utilità clinica o tossicologica degli studi su animali e riscontra che I modelli animali hanno portato a delle applicazioni cliniche in soltanto 2 casi, di cui uno dubbio e conclude: “ […] the numerous cases of discordance between laboratory animal and human outcomes suggest that this premise (that laboratory animal models are generally predictive of human outcomes) may well be incorrect, and that the utility of animal experiments for these purposes may not be assured.”

Lindl et al. 2005: The outcome was unambiguous: even though 97 clinically orientated publications containing citations of the above-mentioned publications were found (8% of all citations), only 4 publications evidenced a direct correlation between the results from animal experiments and observations in humans (0,3%). However, even in these 4 cases the hypotheses that had been verified successfully in the animal experiment failed in every respect.

Revisioni sistematiche che riguardano il confronto tra modelli animali e risultati clinici esistono anche per gli studi di tossicologia, farmacologia (parametri admet), cancerogenesi, teratogenesi, studi sugli scimpanzé (che sono considerati essere i modelli più vicini all’uomo!), ictus, malattie neurodegenerative, modelli di sistema immunitario, asma, chemioterapia antitumorale, genetica delle malattie complesse (Williams et al. 2004) ed altri casi specifici. Per un quadro più completo ed ulteriori fonti si invita alla lettura del nostro articolo QUI.

Sena et al. (2010) fanno inoltre notare come la maggior propensione a pubblicare i risultati positivi, rispetto a quelli negativi o neutri, porti ad una sovrastima della concordanza tra risultati ottenuti sull’animale ed i riscontri clinici.

“Publication bias confounds attempts to use systematic reviews to assess the efficacy of various interventions tested in experiments modeling acute ischemic stroke, leading to a 30% overstatement of efficacy of interventions tested in animals.”

In conclusione le asserzioni dei sostenitori della sperimentazione animale non sono supportate da evidenze scientifiche. La reiterazione dei concetti ha evidentemente portato all’instaurarsi di un pregiudizio. Sulla base del pregiudizio di predittività vengono giustificati, legittimati e resi obbligatori anche i test tossicologici su animali per ogni nuovo farmaco, additivo o sostanza immessa sul mercato.

Concordiamo pertanto con Matthews (2008) che suggerisce:

“The scientific community can choose to deal with the current situation in one of three ways. The simplest is to replace the current statement with one which can be formally validated. This need not be a vapid platitude: there is a wealth of evidence

to support a statement such as ‘Animal models can and have provided many crucial insights that have led to major advances in medicine and surgery’. The second and most valuable course of action would be to embark on a systematic study of the use of animal models with a view to establishing the weight of evidence they provide. This would undoubtedly be a major undertaking, but it would also bring many benefits – not the least of which would be quantitative support for the claims made for animal models. The third option is simply to turn a blind eye to the continued promulgation of a statement about the importance of animal experiments lacking in logical or evidential support.”

Riferimenti bibliografici

Brom, F.W. (2002). Science and society: different bioethical approaches towards animal experimentation. ALTEX 19, 78–82.

Deeks JJ, Altman DG. Diagnostic tests 4: likelihood ratios. BMJ. 2004 Jul 17;329(7458):168-9.

Festing, M.F.W. (2004). Is the use of animals in biomedical research still necessary in 2002? Unfortunately, “Yes”. ATLA 32 Suppl. 1B, 733–739.

Hackam DG, Redelmeier DA (2006) Translation of research evidence from animals to humans. JAMA 296: 1731–1732.

Hartung T. Food for thought… on animal tests. ALTEX. 2008;25(1):3-16.

Hartung, T. Toxicology for the twenty-first century Nature, Volume 460, Issue 7252, pp. 208-212 (2009).

Kjellmer, I. (2002). Animal experiments are necessary. Coordinated control functions are difficult to study without the use of nature’s most complex systems: mammals and human beings Lakartidningen 99, 1172–1173.

Lindl T, Voelkel M, Kolar R. Animal experiments in biomedical research. An evaluation of the clinical relevance of approved animal experimental projects. ALTEX. 2005;22(3):143-51.

Matthews RA. Medical progress depends on animal models – doesn’t it? J R Soc Med 2008: 101: 95–8.

Osswald, W. (1992). Ethics of animal research and application to humans. Acta Medica Portuguesa 5, 222–225.

Pawlik, W.W. (1998). The significance of animals in biomedical research. Folia Medica Cracoviensia 39, 175–182.

Sena, E., van der Worp, H., Bath, P., Howells, D., & Macleod, M. (2010). Publication Bias in Reports of Animal Stroke Studies Leads to Major Overstatement of Efficacy PLoS Biology, 8(3) DOI: 10.1371/journal.pbio.1000344

Shanks N., Greek R., Greek J., Are animal models predictive for humans? Philos Ethics Humanit Med. 2009; 4: 2. Published online 2009 January 15. doi: 10.1186/1747-5341-4-2

Worth A, Zuang V. A modular approach to the ECVAM principles on test validity. Altern Lab Anim. 2004 Nov;32(5):467-72.

Worth, A.P. & Balls, M. (2002). The principles of validation and the ECVAM validation process. ATLA 30, Suppl. 2, 15–21.

Yamada T. Reliable safety assessment depends on species differences in epigenetic mechanisms of gene regulation. Yakugaku Zasshi. 2007 Mar;127(3):481-90.

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