Primati e sperimentazione animale: modelli ideali?

(Preso da “Critica Scientifica alla Sperimentazione Animale”)

Tra i Primati non umani si annoverano le specie animali più vicine all’uomo dal punto di vista filogenetico. In particolare con gli scimpanzé condividiamo il 98,7% dei geni, contro l’80% di corrispondenza con il topo (Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium 2005, Asif et al. 2002). Ciò ha fatto si che gli scimpanzé ed altri Primati vengano considerati modelli ideali ed irrinunciabili nello studio delle patologie umane e delle reazioni a farmaci o vaccini.

VanDeberg e Zola (2005): “As the closest living relative of humans, the chimpanzee holds a unique place in biomedical research. Several major medical advances have been possible only through research with chimpanzees.”

Ma si tratta realmente di modelli ideali? I primati non umani sono davvero così indispensabili nello studio delle patologie umane e per lo sviluppo delle relative cure?

Recenti revisioni sistematiche rivelano che il ruolo degli scimpanzé nello studio dell’epatite C (Bailey 2010), dell’ AIDS (Bailey 2008) e del cancro (Bailey 2009) è sovrastimato e che il contributo dei primati alla ricerca medica è discutibile (Knight 2007, 2008). La vicenda del TGN1412, un farmaco (anticorpo monoclonale) che aveva dato ottimi risultati anche sui Primati ma che nel 2006 ha quasi ucciso i volontari durante la I fase clinica (Eastwood et al. 2010), dovrebbe farci riflettere sulla possibilità di estrapolare dei risultati da una specie all’altra.

Riportiamo qui sotto una tabella che illustra soltanto alcune note differenze tra gli esseri umani e le scimmie antropomorfe per quanto riguarda le più importanti condizioni mediche. La presente lista esclude le condizioni patologiche spiegabili in base a differenze anatomiche, ad es. vene varicose, doglie del parto, scoliosi, emorroidi, ernie, ecc. (da Varki e Altheide 2005).

scimmie differenze Varki2000 Olson e Varki 2003

Come si può notare vi sono accertate differenze per quanto riguarda quelle patologie che costituiscono importanti cause di morte o malattia nell’uomo: AIDS, epatite B e C, malaria, infarto del miocardio, influenza A. Non sono mai stati inoltre osservati nelle scimmie antropomorfe, sia in cattività, che allo stato libero, condizioni patologiche comuni invece nella specie umana, quali ictus ischemici, morbo di Alzheimer, carcinomi, artrite reumatoide ed altre malattie autoimmuni, endometriosi, tossiemia gravidica, aborto spontaneo per aneuploidia fetale, asma bronchiale, psicosi maggiori.

Almeno una ventina di geni collegati ai tumori umani ed implicati nella genesi dei tumori sono significativamente diversi negli scimpanzé (Bertranpetit et al.2006). Ma non si tratta soltanto di differenze nella sequenza di geni infatti come affermano Ahmed et al. 2007:

“a complex pattern of subtle variances and a few large-scale changes on different levels of chromosome organisation, gene structure, post-transcriptional and post-translational modifications to functional changes in protein structures is responsible for the wholesale changes in carcinogenicity between humans and chimpanzees”

Anche Gagneus e Varki (2001) avevano precedentemente colto il problema:

“The (human chimp) differences include ‘cytogenetic differences, differences in the type and number of repetitive genomic DNA and transposable elements, abundance and distribution of endogenous retroviruses, the presence and extent of allelic polymorphisms, specific gene inactivation events, gene sequence differences, gene duplications, single nucleotide polymorphisms, gene expression differences, and messenger RNA splicing variations”.

Altre rilevanti differenze si trovano nei geni per le proteasi, molte delle quali sono coinvolte nella regolazione immunitaria (Puente et al. 2005).

Tra le più note differenze tra il genoma dello scimpanzé e quello umano vi sono i geni codificanti per il sistema MHC-HLA (sistema di istocompatibilità – alla base della regolazione immunitaria): sembra che non vi siano alleli in comune (Cooper et al. 1998).

L’ 80% delle proteine ortologhe1 differisce tra gli umani e gli scimpanzé. Tra queste vi sono anche delle proteine che sono legate al cancro al seno (Glazko et al. 2005). Il 6-8% degli esoni2 ortologhi mostrano delle notevoli differenze nello splicing: ciò influisce su molte funzioni tra cui espressione genica, trasduzione del segnale, morte cellulare, sistema immunitario e quindi sulla suscettibilità a determinate malattie, tra cui il cancro (Calarco et al. 2007).

Inoltre sembrerebbe che le differenze tra uomo e primati per quanto riguarda le funzioni cognitive e la suscettibilità alle patologie neurodegenerative siano legate soprattutto a fattori epigenetici3

Hennady et al. (2012):

“Coordinated epigenetic regulation via newly derived TSS chromatin could play an important role in the emergence of human-specific gene expression networks in brain that contribute to cognitive functions and neurological disease susceptibility in modern day humans.”

Anche secondo Zeng et al. (2012) i fattori epigenetici sono alla base delle differenze tra uomo e primati nella suscettibilità a diverse patologie.

Uno studio di Arora et al. (2009) analizzò circa 10.500 geni in diversi organi umani e di scimpanzé: il 34% mostrò diversi livelli di espressione nel cervello, il 25% nel fegato, il 33% nel rene, il 35% nel cuore ed il 62% nel testicolo.

La differenza nell’espressione di un singolo gene può avere delle conseguenze molto importanti: ad es. il gene per il recettore NKp44, (un recettore su un particolare tipo di cellule immunitarie) è 5 volte più espresso nello scimpanzé che nell’uomo. Tale recettore è coinvolto nel riconoscimento e nell’uccisione delle cellule tumorali o infettate da virus (tra cui HIV-1). Il fatto che negli scimpanzé l’infezione da HIV-1 abbia normalmente un decorso benigno potrebbe essere in parte spiegato da tale differenza nell’espressione genica (De Maria et al. 2009).

E’ molto probabile che la variazione interspecifica dell’espressione di un singolo gene che codifica per una determinata proteina (inhibitory sialic acid-recognising Ig-superfamily lectins – Siglecs) abbia rilevanti conseguenze sulla risposta immunitaria verso molti patogeni. Ad es. Soto et al. (2010) evidenziano come alcuni dei geni che codificano per queste proteine siano meno espressi nell’uomo che nello scimpanzé. Sembra che ciò possa in parte spiegare le differenze tra uomo e scimpanzé nella risposta immunitaria verso HIV e virus dell’epatite C e predisponga l’uomo ad un’ iperattività immunitaria, a sua volta legata a patologie autoimmuni (come artrite reumatoide e psoriasi) o all’asma.

Bailey (2011):

“Assertions that the use of chimpanzees to investigate human diseases is valid scientifically are frequently based on a reported 98–99% genetic similarity between the species. Critical analyses of the relevance of chimpanzee studies to human biology, however, indicate that this genetic similarity does not result in sufficient physiological similarity for the chimpanzee to constitute a good model for research, and furthermore, that chimpanzee data do not translate well to progress in clinical practice for humans. Leading examples include the minimal citations of chimpanzee research that is relevant to human medicine, the highly different pathology of HIV/AIDS and hepatitis C virus infection in the two species, the lack of correlation in the efficacy of vaccines and treatments between chimpanzees and humans, and the fact that chimpanzees are not useful for research on human cancer. The major molecular differences underlying these inter-species phenotypic disparities have been revealed by comparative genomics and molecular biology — there are key differences in all aspects of gene expression and protein function, from chromosome and chromatin structure to post-translational modification. The collective effects of these differences are striking, extensive and widespread, and they show that the superficial similarity between human and chimpanzee genetic sequences is of little consequence for biomedical research. The extrapolation of biomedical data from the chimpanzee to the human is therefore highly unreliable, and the use of the chimpanzee must be considered of little value, particularly given the breadth and potential of alternative”.

Note

1 Proteine ortologhe: proteine che svolgono la stessa funzione in organismi diversi

2 Esone: parte del gene (eucariotico o di archeobatteri) che viene trascritta in RNA, insieme agli introni. Successivamente, mediante un processo definito splicing, gli introni vengono rimossi, mentre gli esoni vengono saldati negli RNA maturi e tradotti in una sequenza di amminoacidi.

3 Fattori epigenetici: modificazioni ereditabili che variano l’espressione genica pur non alterando la sequenza del DNA. Si definiscono epigenetici quei cambiamenti che influenzano il fenotipo senza alterare il genotipo, ad es. metilazione del DNA, modificazioni delle proteine che legano il DNA, ecc.

Riferimenti bibliografici

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