Farmacocinetica fuorviante dei modelli animali

La farmacocinetica è una branca della farmacologia che studia quantitativamente l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione (ADME) dei farmaci. In termini più generali, mentre la farmacodinamica studia gli effetti delfarmaco sull’organismo, la farmacocinetica studia gli effetti dell’organismo sul farmaco, ossia i processi che condizionano il raggiungimento ed il mantenimento di un’adeguata concentrazione dei farmaci nei vari compartimenti.
Nel paper seguente, di cui riportiamo l’abstract, gli autori evidenziano come osservare la farmacocinetica dei composti farmacologici nei modelli animali possa essere per lo più fuorviante e inattendibile.

Direttamente dall’articolo in questione:

”L’importanza della farmacocinetica e dello studio dei recettori nella valutazione della sicurezza preclinica e clinica dei farmaci candidati viene rivista con riferimento ad un numero di farmaci recentemente sviluppati. Diversi aspetti delle relazioni tra le vie metaboliche, la farmacocinetica, le interazioni dei recettori, e la tossicità del farmaco sono illustrati. Il fallimento degli studi di tossicità sugli animali per predire la tossicità del farmaco negli esseri umani, a causa di differenze di specie nel metabolismo e nella farmacocinetica, è illustrato con riferimento all’ antinfiammatorio antivirale terpenoide carbenoxolone, al candidato farmaco antiasmatico FPL 52757, e al farmaco cardiotonico amrinone. La falsa predizione di effetti avversi nell’uomo dalla tossicità manifesta in animali da esperimento, a causa delle differenze tra specie nella farmacocinetica o nell’attività del recettore, è esemplificata con riferimento all’antiepilettico acido valproico, il farmaco hypolipidemic ciprofibrato, il farmaco ulcera antipeptic, l’omeprazolo, e il progestinico linestrenolo. Infine, l’importanza di adeguati, a dosi ripetute, studi di farmacocinetica clinica nei pazienti, come distinto da volontari sani, per valutare qualsiasi effetto dello stato di malattia, negli anziani e giovani per esaminare gli effetti di età, e in sufficientemente grandi popolazioni da rilevare anomalie genetiche ed idiosincrasie è illustrata con riferimento al farmaco benoxaprofen anti-reumatoide, il farmaco antiangina perexilina, e l’acido tienilic diuretico.”

Fonte:

[Eason CT, Bonner FW, Parke DV, The importance of pharmacokinetic and receptor studies in drug safety evaluation, Regul Toxicol Pharmacol. 1990 Jun;11(3):288-307 –http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2196638]

Anche il Dr. Seymour M, evidenziava in un articolo sull’ATLA le difficoltà oggettive di sviluppare nuovi prodotti farmaceutici per via dei problemi dovuti alla farmacocinetica fuorviante riscontrata nei modelli animali durante le fasi sperimentali pre cliniche, suggerendo una nuova strategia, più affidabile e produttiva, per ovviare a questo ostacolo:

”Tradizionalmente, la scelta di quali composti candidati portare avanti nello sviluppo si è basata sui dati pre-clinici. Tuttavia, la mancanza di predittività della situazione clinica umana nei modelli utilizzati ha portato a uno scarso processo decisionale, e più avanti nel processo di sviluppo questi errori sono compresi, più è costoso e richiede tempo correggerli. Inoltre, composti che avrebbero perfettamente portato a buoni farmaci, sono stati abbandonati a causa della misera farmacocinetica nei modelli animali”

Grazie alla combinazione di microdosing e accelerator Mass Spectrometry (AMS), è possibile analizzare l’effetto delle sostanze di prova direttamente sull’uomo. La sostanza di prova viene somministrata a un dosaggio talmente basso (microdosaggio) da non avere alcun effetto farmacologico e da poter essere dimostrata nel corpo umano solo tramite un’analisi di precisione (AMS). Tramite il conteggio dei singoli atomi l’AMS è in grado di dimostrare anche quantità minime della sostanza in questione presente nei campioni di sangue e di urina. Il prelievo di sangue ripetuto a intervalli regolari permette di seguire il percorso della sostanza. La metabolizzazione, la distribuzione, l’assorbimento e l’eliminazione di una sostanza di prova possono così essere determinati con precisione e affidabilità su persone con diverse condizioni fisiche responsabili di malattie.

Fonte:

[Seymour M, The best model for humans is human — how to accelerate early drug development safely, Altern Lab Anim. 2009 Sep;37 Suppl 1:61-5 –http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19807205]

[A.L.]

I motivi della ricerca su animali

[Rice MJ. The institutional review board is an impediment to human research: the result is more animal-based research. Philos Ethics Humanit Med. 2011 Jun 7;6:12. doi: 10.1186/1747-5341-6-12.]

Abstract:

“La ricerca biomedica oggi può essere generalmente classificata come incentrata sull’uomo o incentrata su animali non umani, ognuna con commissioni di revisione separati e distinti che devono approvare protocolli di ricerca. I ricercatori che desiderano lavorare con gli umani o tessuti umani sono frustrati dal gravoso pannello di approvazione richiesto, l’Institutional Review Board. Tuttavia, gli scienziati hanno scoperto che è molto più facile lavorare con la commissione di revisione della ricerca incentrata su animali, il Comitato Istituzionale della Cura e dell’Uso di Animali. Di conseguenza, gli animali vengono utilizzati per le ricerche anche quando gli scienziati ritengono che questi studi dovrebbero essere condotti con esseri umani o con tessuti umani. Questa situazione merita attenzione da parte della società e più specificamente dalle comunità di tutela degli animali e della difesa dei pazienti, in quanto né i pazienti né gli animali sono ben aiutati dalla situazione attuale.”

Citiamo dall’articolo:

“Questo articolo cerca di esplorare e di legare insieme quattro concetti fondamentali: 1. La ricerca incentrata sull’uomo è stata trascurata in favore della ricerca sugli animali. 2. La ricerca incentrata sull’uomo offre chiari benefici rispetto alla ricerca basata su animali. 3. I medici-scienziati credono che le Institutional Review Boards (IRBs) siano più difficili da rispettare rispetto ai Comitati Istituzionali della Cura e dell’Uso di Animali (IACUCs). 4. La difficoltà nell’aderire alle IRBs costringe molti medici-scienziati, che preferiscono la ricerca umana, ad eseguire la ricerca con gli animali.”

“Il recente articolo di Greek e Greek in questa rivista [7] ha portato nuova attenzione su una pubblicazione del National Academy Press del 1986 [11] che ha reso pubblico il fatto che il 50% o più di tutti i finanziamenti extramurali del NIH è diretto verso la ricerca su animali. Ciò è coerente con le più recenti pubblicazioni [12-18]. Si stima che circa il 70% del budget per la ricerca del NIH vada alla ricerca di base [12,13] (che è intensivamente animale) e che la percentuale del Regno Unito è approssimativamente la stessa [14-18]. NeI 2003, il Clinical Research Roundtable (CCR) all’Istituto di Medicina pubblicò un report sul Journal of the American Medical Association affermando che vi è una “disconnessione tra la promessa della ricerca di base e la consegna di una migliore salute ” [16]. Il CRR sottolineò anche che la ricerca clinica riceveva circa la metà dei soldi che la scienza di base aveva ricevuto [16], che è coerente con il dato del 70% per il finanziamento della ricerca di base citato sopra.
Inoltre, la quantità di ricerca di base traslata in trattamenti umani sembra essere a un minimo storico [19-23]. Un editoriale su Nature [24] ha lamentato il fatto che ogni settimana la comunità scientifica sente di animali che sono guariti da qualche malattia, ma questi progressi non si stanno traslando per gli esseri umani. L’industria farmaceutica sta sviluppando anche un minor numero di nuove entità chimiche (NCEs) da testare nelle fasi cliniche [25].”

“Per esempio, in un’introduzione editoriale di Nature Medicine a due articoli, uno di Van Dyke [63] e un altro di Ellis e Fidler [64], l’editoriale ha dichiarato: “La complessità del cancro metastatico umano è difficile da imitare nei modelli murini. Di conseguenza, gli studi apparentemente di successo nei modelli murini non si traducono in un successo nelle tarde fasi della sperimentazione clinica, mandando in malora soldi, tempo e speranza delle persone “[64]. Ellis e Fidler hanno affermato: “i modelli preclinici, purtroppo, raramente riflettono lo stato della malattia negli esseri umani …” [64]

Una ragione per l’alto costo delle medicine oggi è il fatto che i farmaci falliscono tardi nello sviluppo. Solo circa l’11% di tutti i farmaci che entrano nella fase clinica I sull’uomo entra nel mercato (il tasso di fallimenti per i farmaci contro il cancro è di circa il 95%) [65]. Paul ha dichiarato: “I tassi di fallimento più alti in queste aree [cancro e farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale] sono in parte dovuti alla natura relativamente senza precedenti dei target dei farmaci perseguiti e alla mancanza di modelli animali con una forte capacità di predire l’efficacia umana” [66]. Anche la maggior parte dei farmaci che entrano in fase III fallisce. Questi errori sono causati in gran parte dai fallimenti dei modelli preclinici animali di predire le reazioni umane [67-75]. Anche la FDA l’ha riconosciuto [76]. L’altro fattore spesso trascurato è che i modelli animali hanno tratto in inganno gli scienziati nel prendere percorsi di ricerca sbagliati e hanno forse tenuto dei trattamenti fuori dal mercato [77]. Nel mio campo di anestesiologia ci sono chiare differenze nella risposta ai farmaci tra le specie [47]. Inoltre, la sperimentazione sugli animali non è riuscita a prevenire tragedie come la morte del gene trapiantato Jesse Gelsinger [78] e la morbilità dei sei volontari che hanno testato il TGN1412 [71,79,80]. Wenner: “Wilson e il resto della comunità scientifica hanno dovuto imparare nel modo più duro “ciò che hai imparato dagli animali non necessariamente predice cosa succederà negli esseri umani “” [78].

Il modello animale è stato egualmente fuorviante nella ricerca dei meccanismi delle patologie come l’ Alzheimer [81-83], il mesotelioma [84-86], il cancro dovute al fumo [48,87], il cancro in generale [88,50,77], l’ictus [89-91], l’HIV/AIDS [92-99] e altri [100]. Anche i modelli animali transgenici sono stati deludenti [101,102]. Un settore promettente della ricerca ma molto privo di fondi prevede che si studino gli esseri umani che, nonostante ripetute esposizioni al virus HIV, non si infettano [103].”

“Rothwell [84] ha sottolineato che lo studio degli esseri umani e delle scienze fisiche è stato più produttivo rispetto alla ricerca su animali. Ha iniziato spiegando che il 90% dei Servizio Sanitario non-Nazionale di Ricerca & Sviluppo e della non-industria di finanziamento nel Regno Unito proviene dal Medical Research Council e da altre tre associazioni di beneficenza (vedi tabella Tabella 11 [117] e la figura Figure11 [118]). Di questo finanziamento, una percentuale molto piccola è stata spesa per la ricerca clinica orientata al paziente. Ad esempio, il Wellcome Trust ha speso meno del 3,4% per la diagnosi e la valutazione dei trattamenti. Altri hanno anche criticato la quota dei fondi spesi per la ricerca non clinica [119.120]. Rothwell ha anche condannato il sistema britannico per la promozione di scienziati di base per sedie cliniche. Ma le innovazioni non necessariamente provengono dalla destinazione delle risorse “.

“Rothwell:

In effetti, la maggior parte dei principali sviluppi terapeutici nel corso degli ultimi decenni è avvenuto a causa di una semplice innovazione clinica accoppiata con i progressi della fisica e dell’ingegneria, piuttosto che per la ricerca medica in laboratorio. I benefici clinici dei progressi nella chirurgia, per esempio, come la sostituzione delle articolazioni, la rimozione della cataratta, il trattamento endoscopico di malattie gastrointestinali o urologiche, interventi endovascolari (ad esempio, angioplastica/stenting coronarico e periferico o avvolgimento di aneurismi cerebrali), la chirurgia mini-invasiva e la neurochirurgia stereotattica, per citarne solo alcuni, sono stati incalcolabili. Eppure, solo una frazione del finanziamento non-industriale della ricerca è stata mirata a tale innovazione clinica. Quanto più sarebbero stati altrimenti raggiunti? [117]
Altri studi sostengono
questa opinione [119-123]. “

“Rothwell continua a sottolineare che gran parte del fallimento della ricerca di base può essere attribuito al’uso di modelli animali.”

“In aggiunta, ci sono rischi nell’usare animali nella ricerca di base comparati allo studiare umani nell’area clinica. Alini et al. Hanno espresso concerno Alini et al. hanno espresso la preoccupazione che l’uso di alcuni modelli animali “… serva per diffondere informazioni inesatte circa i processi coinvolti nella degenerazione del disco e sulle possibilità di riparazione” [125]. Continuano:

Se vogliamo migliorare la comprensione della patologia e del trattamento di IVD umani [dischi intervertebrali], la legislazione dovrebbe cambiare per permetterci di accedere più facilmente ai tessuti umani, ad esempio, dalla sorgente patologica, cadavere e donatore di organi. La questione fondamentale da affrontare è: è più (non)etico utilizzare modelli animali, che sappiamo non rappresentano alcuna condizione patologica umana del disco, o utilizzare tessuti umani, con tutte le questioni etiche? Collettivamente crediamo che la risposta sia chiara: vi è la necessità che i tessuti umani siano resi più disponibili! [125] (enfasi aggiunta).”

“Voglio contrastare la facilità di lavorare attraverso il quadro normativo per la ricerca su animali, (approvazione da parte dell’IACUC locale), con la difficoltà del regolamento parallelo coinvolto nella ricerca clinica (approvazione da parte dell’IRB locale). Credo che questo sia uno dei motivi principali per cui gli scienziati scelgono di lavorare con gli animali invece di eseguire la ricerca clinica — l’ostacolo normativo è semplicemente molto più basso”

“La situazione come esiste, tuttavia, sta favorendo l’utilizzo da parte degli scienziati di animali per la ricerca piuttosto che il lavoro con i modelli umani a causa della grande differenza in termini di facilità di regolamentazione tra i due tipi di ricerca. Sulla base delle discussioni che ho avuto con gli scienziati nella mia università e di altre università dove sono stato visiting professor e/o collaboratore con altri scienziati, questo problema è reale e sta portando via molti accademici dalla ricerca umana. […] La mia posizione si basa sulla comunicazione con molti scienziati, in molte istituzioni diverse (comunicazione personale) ed è supportata da studi che esaminano le aree di sovrapposizione.”

“Quanto sopra deve essere considerato alla luce del fatto che la ricerca e la pratica della medicina si stanno ora concentrando sulle differenze tra i singoli esseri umani [106,107,109,145-158], non sui punti in comune tra gli esseri umani e gli altri animali. Inoltre, il NIH e altri organismi di sussidio stanno attivamente spingendo la ricerca traslazionale. Ma anche la ricerca traslazionale, quando si basa su studi su animali, è stata problematica. Höerig e Pullman hanno avvertito che la ricerca di traduzione si basa sulla premessa che gli studi su animali in vivo possono essere traslati per gli esseri umani, ma che i “modelli animali stessi hanno risultati deludenti di predire l’esito della malattia umana …” [159] “

“Alcuni credono che la base per iniziare la ricerca di prima linea dovrebbe essere l’osservazione umana, non gli studi sugli animali. Marincola [160] notò che la creazione scientifica attualmente favorisce la ricerca nella forma di ipotesi ma ignora che le buone ipotesi provengono dall’osservazione degli esseri umani. Senza una buona ipotesi da provare, l’intero esercizio diventa sospetto. Marincola continua a descrivere perché l’osservazione umana dovrebbe essere tenuta in maggiore considerazione e non dovrebbe essere respinta come “solamente descrittiva.” Egli osserva inoltre: “Per esempio, nei modelli animali, l’interleuchina-23 può sia favorire che ostacolare la crescita del cancro, tuttavia, le informazioni sulla sua bio-disponibilità nei tumori umani e la sua modalità di espressione, informazioni che possono potenzialmente fornire un’intuizione sull’interpretazione di tali modelli, sono limitate”[160].”

“Sembra che ci sia una certa cecità di questo problema e uno sforzo frenetico di trovare spiegazioni per il fallimento del modello animale. Ioannidis presenta un buon esempio di questa mentalità:

C’è una considerabile evidenza che il tasso di traslazione delle maggiori promesse della scienza di base alle applicazioni cliniche è stato inefficiente e deludente. Le carenze della scienza traslazionale sono state spesso proposte come una spiegazione per questo fallimento. Una spiegazione alternativa è che fino a recentemente gli avanzamenti nella scienza di base hanno fatto ipotesi semplicistiche che non hanno avuto riscontri con la vera complessità eziologica della maggior parte delle malattie comuni… [161]

Come Ioannidis afferma: “Anche i risultati più promettenti della ricerca di base richiedono molto tempo per tradursi in sperimentazione clinica, e l’adozione nella pratica clinica è rara” [19]. Jin e Wang hanno fatto eco a questo quando hanno sottolineano che le patologie nell’uomo rappresentano una complessa genetica diversa, mentre i modelli animali di solito sono ceppi inbred. Inoltre sottolineano giustamente che i trattamenti sviluppati negli animali raramente riescono nell’uomo [162] “.

“Credo che questo sia il primo saggio che propone una spiegazione basata sulle normative per il continuo uso di modelli animali nella ricerca universitaria, nonostante la prova che essi non possano essere buoni modelli per le malattie umane. La ricerca ha dimostrato che le IACUC locali approvano essenzialmente tutto ciò che considerano. Questo non vuol dire che gli IACUC sono un timbro di gomma, piuttosto che lo scienziato che lavora con loro può essere sicuro di un’eventuale approvazione. Mentre vi è una variazione tra gli IACUC, uno scienziato domandante per il permesso di una ricerca basata su animali può essere più sicuro di quanto lo possa essere lo scienziato domandante attraverso l’IRB locale che il protocollo sarà approvato. Ciò ha implicazioni per ricercatori quando, nella fase iniziale della loro carriera, devono decidere tra il perseguimento di una carriera che coinvolge la ricerca basata sull’uomo o basata su animali. Ha implicazioni anche per gli scienziati esperti che si stancano del processo burocratico che coinvolge gli IRB. Gli scienziati che hanno bisogno di attrarre finanziamenti per le loro ricerche saranno naturalmente attratti dal percorso di minor resistenza al fine di ricevere l’approvazione per i loro progetti di ricerca medica. La più semplice approvazione dell’IACUC rispetto ai protocolli dell’IRB offre una serie di evidenti vantaggi tra cui portare i soldi in università così come altre pubblicazioni all’anno — la chiave più importante per la promozione accademica.”

“Fino a quando gli studi basati su animali saranno finanziati per l’abbandono degli studi basati sull’uomo e gli studi basati su animali premieranno l’istituto di ricerca con forti costi generali, ci saranno pressioni a migrare verso gli studi sugli animali.”

“In ultima analisi, la società deve esprimere il suo sostegno per la sicurezza della ricerca incentrata sull’uomo. Questo risultato può essere facilitato da medici-scienziati che parlino fuori sull’importanza della nostra ricerca sia nella letteratura scientifica che nei forum pubblici. I volontari umani che partecipano alla ricerca clinica meritano la migliore protezione disponibile. Tuttavia, le IRB sono diventate così onerose che i medici-scienziati sono costretti a ripensare alla ricerca umana. Al contrario, è stato dimostrato che le IACUC approvano sostanzialmente tutti i protocolli locali. Neanche la situazione è ottimale, ma se uno scienziato sta contemplando la ricerca con gli esseri umani o gli animali, la disparità di organismi di regolamentazione ha e continuerà ad influenzare il processo decisionale.”